Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Marcin Brudnicki

Komentarz do uwag 1, 2
Podstawową uwagą Agencji do wskazania refundacyjnego był brak zapisu ograniczającego populację docelową do pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Natomiast w przypadku eksperta klinicznego konieczność doprecyzowania wskazania refundacyjnego wydaje się dotyczyć: poziomu ryzyka cytogenetycznego, charakteru ostrej białaczki szpikowej i linii terapii pacjentów kwalifikujących się do terapii azacytydyną.

Komentarz do uwagi 3
Obliczenia mają charakter orientacyjny i posłużyły do wyznaczenia alternatywnego scenariusza maksymalnego analizy wpływu na budżet. W obliczeniach własnych Agencja oparła się na szacunkach wnioskodawcy, dotyczących populacji dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową z > 30% blastów, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Przyjęto założenie, że wszyscy ww. pacjenci będą kwalifikować się do leczenia azacytydyną.

Komentarz do uwag 1, 2
Komentarz eksperta odnosi się subpopulacji, która zdaniem prof. Krzysztofa Lewandowskiego, może najbardziej skorzystać ze stosowania ocenianej technologii. Dodatkowo w rozdziale „4.2.1.1.Wyniki analizy skuteczności” przedstawiono wyniki analizy OS (niestratyfikowanej wg ECOG PS i ryzyka cytogenetycznego) uwzględniającej między innymi wyniki subpopulacji pacjentów z AML-MCR.

1.

Aneta Dymańska – Polpharma

Rozdział 4.1.1., str. 26
Uwaga wnioskodawcy dot. populacji pediatrycznej stanowi powtórzenie informacji zawartych w AWA i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Brak doprecyzowania terminu „choroby współistniejące w sposób istotnie wpływający na przebieg leczenia” uniemożliwia analitykom Agencji zweryfikowanie, czy poprawnie dokonano selekcji badań w oparciu o to kryterium.
Uwaga wnioskodawcy nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 4.1.2, str. 27
Szczegółowe zastrzeżenia co do sposobu łączenia haseł przedstawione zostały w Rozdz. 12 AWA (tab. 50 pkt 4b, str. 81).
Uwaga wnioskodawcy nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 4.1.2, str. 28
Wykorzystanie wyników badania Ramesh 2013 w AE, przy równoczesnym wykluczeniu tego badania z AKL powoduje niespójność przedłożonych analiz.
Uwaga wnioskodawcy nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 4.1.3.2, str. 32
ChPL Lipancrea 16 000 zaleca dawkę 1-2 kapsułki dziennie do każdego posiłku. Przywołana w uwadze wnioskodawcy dawka 400 000 jednostek lipazy jest to dawka, której wg ChPL nie należy przekraczać. W Rozdz. 4.1.3.2. AWA zwrócono uwagę, że dzienne dawki pankreatyny w badaniach włączonych do AKL wnioskodawcy były znacznie wyższe niż przeciętne dawki zalecane przez ChPL. Ponadto powoływanie się wnioskodawcy na maksymalną dopuszczalną dawkę wg ChPL, tj. 400 000 jednostek lipazy, stoi niejako w sprzeczności z prezentowaną w analizach wnioskodawcy tezą, że zgodnie z opiniami ekspertów dzienna dawka wynosi 75 000 jednostek lipazy. Zgodnie z obliczeniami własnymi Agencji, wykonanymi w oparciu o odnalezione wytyczne kliniczne i z uwzględnieniem zawartości jednostek lipazy w kapsułce preparatu Lipancrea 16 000, prawdopodobna dzienna dawka może wynosić 176 000 jednostek lipazy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 4.1.3.2, str. 33
Krótki okres obserwacji stanowi ograniczenie badań włączonych do AKL wnioskodawcy, gdyż nie pozwala na ocenę skuteczności pankreatyny w zakresie takich parametrów jak masa ciała czy BMI, co zostało wyjaśnione w Rozdz. 4.1.3.2. AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Rozdział 4.1.3.2, str. 33
Uwaga wnioskodawcy stanowi powtórzenie informacji zawartych w AWA i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 4.1.4., str. 34
Komentarz analityków Agencji odnosi się do wnioskowania o skuteczności Lipancrea 16 000 w dawkach zalecanych w ChPL (1-2 kapsułki do posiłku).
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 5.1.2., str. 52, tab. 27
Uwaga wnioskodawcy stanowi skorygowanie błędnej wartości podanej w analizie wnioskodawcy i przywołanej w AWA w tabeli 27. Należy jednak zwrócić uwagę, że sposób przypisania pozostałych wartości do poszczególnych stanów jest niejasny i nie pochodzi bezpośrednio z przytoczonych przez wnioskodawcę źródeł.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 5.1.2., str. 54, Rozdz. 5.4. str 62
Przedstawiono wyjaśnienie dotyczące przyczyny różnic w sposobie oszacowania kosztów komparatora w AE i BIA. Analitycy natomiast zwrócili uwagę, że oszacowanie kosztu komparatora nie jest spójne w przedłożonych analizach (AE i BIA).
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 6.3., str. 69, tab. 44
W BIA zwrócono jedynie uwagę na niespójność analiz pod względem wyboru komparatora w poszczególnych analizach.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 6.3.1., 6.3.3., 6.4
Jak wskazano w AWA głównym ograniczeniem BIA wnioskodawcy jest przyjęta w obliczeniach dzienna dawka leku, która jest znacznie zaniżona, zarówno pod względem oszacowania średniej dawki na posiłek jak i pod względem założeń dotyczących liczby posiłków w ciągu dnia. W AWA zaznaczono, że całkowite przejęcie rynku leku Kreon 25 000 przez wnioskowaną technologię medyczną jest mało prawdopodobne, jednakże w obliczeniach własnych uwzględniono tylko zwiększoną dzienną leku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 6.3.2., tab. 45
W analizie wrażliwości nie przestawiono wariantów, które wnioskodawca przesłał w ramach uzupełnień analiz, gdyż nie uwzględniały one parametrów, na które zwrócono uwagę w piśmie w spr. niespełniania wymagań minimalnych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 6.3.3., tab. 46 oraz str. 56
Uwaga niezasadna. Wariant dot. dawkowania przedstawiony przez Agencję jako najbardziej prawdopodobny jest zgodny z ChPL, co zostało omówione w AWA (str. 71) oraz jest zgodny z wytycznymi klinicznymi (str. 18 AWA).
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 12, str. 82, tab. 50, pkt. 8a
Uwaga wnioskodawcy stanowi powtórzenie informacji zawartych w AWA i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 12, str. 83, tab. 50, pkt. 8b
Uwaga wnioskodawcy stanowi powtórzenie informacji zawartych w AWA oraz w uzupełnieniu analiz wnioskodawcy i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 12, str. 83, tab. 50, pkt 9 oraz str. 57, tab. 35
Przedstawiono doprecyzowanie wyjaśnienia odnośnie zidentyfikowanych dowodów naukowych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Rozdział 12, str. 84, tab. 50, pkt 15 oraz Rozdział 6, tab. 44
Uwaga wnioskodawcy stanowi powtórzenie informacji zawartych w AWA i nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 13, str. 85
Wykaz niezgodności względem Wytycznych HTA uwzględnia uzupełnienia wnioskodawcy, które w dalszym ciągu nie odpowiadały powyższym Wytycznym.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Rozdział 7, str. 74
Wnioskodawca nie przedstawił analizy racjonalizacyjnej zgodnej z zapisami ustawy refundacyjnej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Dominik Golicki

Uwaga do str. 17 (Dane NFZ), str. 63 od góry, Tab. 35; Rozdz. 6.3.3 str. 68 Tab. 40: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.
Kryterium kwalifikacji do wnioskowanego programu lekowego jest nieskuteczność wcześniejszej chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, terapii z zastosowaniem leków anty-VEGF oraz leków anty EGFR lub brak możliwości zastosowania wymienionych powyżej metod. Uznano więc, że do stosowania triflurydyny/typiracylu (T/T) mogą się kwalifikować wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali wcześniej cetuksymab lub panitumumab w III linii leczenia w ramach funkcjonującego programu lekowego, bez względu na rzeczywisty czas przyjmowania tych leków.
Niezrozumiałe jest dlaczego do leczenia T/T mieliby kwalifikować się wyłącznie pacjenci, którzy przyjęli pełną terapię lekami anty-EGFR. Program wnioskowany zakłada, że T/T mogą przyjmować pacjenci przeleczeni lekami anty EGFR, ale również chorzy, którzy z różnych względów nie mogą tej terapii przyjmować. Wydaje się więc, że do terapii T/T mogą się kwalifikować również pacjenci, którzy z jakiś względów przyjęli np. tylko jedną dawkę leku w programie obowiązującym. Ustalając liczbę pacjentów potencjalnie kwalifikujących się do programu lekowego należało więc uwzględnić wszystkich pacjentów uprzednio leczonych, bez względu na czas trwania terapii (program dodatkowo zakłada nawet włączanie pacjentów, u których zastosowanie wcześniejszych linii leczenia w ogóle nie było możliwe). Dopiero dla szacowania kosztów leczenia T/T ma znaczenie rzeczywisty czas przyjmowania leczenia.
Podsumowując, jak wskazano w analizach wnioskodawcy, podstawę szacowania populacji stanowi liczba pacjentów leczonych cetuksymabem lub panitumumabem w III linii leczenia w ramach obowiązującego programu lekowego i taką daną, uzyskaną od NFZ, posłużono się w obliczeniach własnych Agencji. Uznano przy tym, że nie ma znaczenia rzeczywisty czas stosowania cetuksymabu lub panitumumabu (przyjęcie całego schematu leczenia bądź tylko jego części), ponieważ do leczenia T/T kwalifikują się chorzy, u których uprzednie leczenie m. in. lekami z grupy anty-EGFR było nieskuteczne, a także przy braku możliwości jego stosowania. W analizie uwzględniono natomiast fakt, że tylko część osób leczonych lekami anty EGFR w ramach funkcjonującego programu będzie się kwalifikować do dalszego leczenia. Populacja może być ciągle niedoszacowana, gdyż wnioskodawca nie uwzględnił chorych niekwalifikujących się w ogóle do leczenia lekami anty-EGFR (np. ze względu na włóknienie płuc lub śródmiąższowe zapalenia płuc).

Bartłomiej Żmigrodzki - Servier Polska Sp. z o.o.

1.

Marek Wleklik
Przedstawiciel firmy Takeda Pharma Sp. z o.o.

Dotyczy: informacji dotyczącej interpretacji wyników badania EXAMINE w zakresie niewydolności serca.
Komentarz analityków wynikał z uzyskanej w toku prac opinii eksperta.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: informacji zawartej w AWA odnośnie kryteriów włączenia do przeglądu w zakresie ocenianych punktów końcowych.
Uwaga stanowi sprostowanie podanych w AKL wnioskodawcy informacji dotyczących zastosowanych w trakcie wyszukiwania kryteriów włączenia i wykluczenia dotyczących ocenianych punktów końcowych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: informacji zawartej w AWA odnośnie kryteriów włączenia do przeglądu w zakresie typów badań.
Uwaga stanowi sprostowanie podanych w AKL wnioskodawcy informacji dotyczących zastosowanych w trakcie wyszukiwania kryteriów włączenia i wykluczenia dotyczących typów badań.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: braku zgodności w ocenach ryzyka błędu w badaniach RCT przeprowadzonych przez wnioskodawcę i analityków Agencji
Wnioskodawca zgodził się z oceną analityków Agencji w trzech przypadkach:
  • niskie ryzyko błędu związane z ukryciem kodu randomizacji w badaniu Nauck 2009;
  • nieznane ryzyko błędu związane z zaślepieniem badaczy i pacjentów w badaniu Bosi 2007;
  • wysokie ryzyko błędu związane z zaślepieniem oceniających wyniki w badaniu Forst 2015.
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko w zakresie pozostałych ocen.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: ograniczeń AKL wskazanych przez analityków Agencji.
Wnioskodawca przedstawił komentarz dotyczący ograniczeń wskazanych przez analityków Agencji. Argumenty podane przez wnioskodawcę nie są wystarczające, aby uznać, że poruszone przez analityków kwestie nie mają wpływu na wyniki analizy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: pominięcia w AWA wyników analizy efektywności klinicznej i kosztowej leku Vipidia w porównaniu do innych inhibitorów DPP-4.
Uwaga wnioskodawcy jest niezasadna. Analitycy Agencji w sposób skrótowy przedstawili wyniki porównania leku Vipidia z innymi inhibitorami DPP-4, zarówno w zakresie efektywności klinicznej, jak i kosztowej. Ze względu na fakt, że obecnie żaden z inhibitorów DPP-4 nie jest objęty refundacją, porównanie to ma charakter dodatkowy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uznania przez analityków Agencji, iż model CORE nie jest w pełni transparentny.
Uwaga wnioskodawcy jest niezasadna. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko o nie pełnej przejrzystości i jawności przeprowadzonych w modelu oszacowań.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uznania przez analityków Agencji, iż zastosowana w analizie ekonomicznej technika analityczna nie znajduje uzasadnienia.
Uwaga wnioskodawcy jest niezasadna. Analitycy Agencji wskazują, iż analiza ekonomiczna powinna zostać oparta na wynikach analizy klinicznej. Analiza kliniczna nie wykazała różnic pomiędzy technologią wnioskowaną a insulinoterapią w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa, stąd zasadnym jest przeprowadzenie analizy minimalizacji kosztów. Założenie wnioskodawcy, iż w praktyce alogliptyna zostanie zastosowana przed insuliną nie wpływa na wybór techniki analitycznej dla porównania ocenianych technologii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dotyczącej pominięcia kosztu zdarzenia niepożądanego związanego ze stosowaniem alogliptyny – ostrego zapalenia trzustki.
Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, iż w AWA wskazano, iż informacja dotycząca ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki pochodzi zarówno z ChPL Vipidia, jak i z bazy WHO, według której stanowiło ono około 6% zgłaszanych reakcji niepożądanych. Stąd pomimo braku uwzględnienia tej reakcji niepożądanej w oszacowaniach analizy ekonomicznej, należy mieć na uwadze, iż u pacjentów stosujących lek Vipidia może wystąpić zapalenie trzustki, które wiąże się z wystąpieniem dodatkowych kosztów po stronie płatnika publicznego.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dotyczącej braku możliwości odnalezienia w IMS CORE Model wariantów analizy wrażliwości zakładających minimalny i maksymalny koszt alogliptyny.
Analitycy Agencji zidentyfikowali większość wariantów analizy wrażliwości, oprócz wariantów uwzględniających zakładających minimalny i maksymalny koszt alogliptyny z uwzględnieniem RSS. W ramach odpowiedzi na wymagania minimalne wnioskodawca nie uzupełnił modelu o warianty analizy, których zidentyfikowanie nie było możliwe, a jedynie podał ich nazwę.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi eksperta klinicznego Agencji, iż zastosowanie inhibitora DPP-4 może wpłynąć na niepotrzebne opóźnienie konieczności włączenia terapii insuliną. Uwaga odnosi się do opinii eksperta klinicznego Agencji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dotyczącej braku możliwości weryfikacji oszacowanej ceny progowej.
Analitycy Agencji wskazują, iż zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagań, jakie muszą spełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu oraz o podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu (Dz. U. z 2012 r., poz. 388) analiza ekonomiczna musi zawierać dokument elektroniczny, umożliwiający powtórzenie wszystkich kalkulacji i oszacowań, o których mowa w pkt 1–4 i ust. 6, jak również przeprowadzenie kalkulacji i oszacowań po modyfikacji dowolnej z wprowadzanych wartości oraz dowolnego z powiązań pomiędzy tymi wartościami, w szczególności ceny wnioskowanej technologii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwzględnienia przez analityków w obliczeniach własnych, w II roku refundacji pacjentów, którzy po niepowodzeniu terapii rozpoczęli insulinoterapię. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, że istnieje prawdopodobieństwo, iż pacjenci po niepowodzeniu terapii skojarzonej z alogliptyną, będą kontynuować terapię lekiem Vipidia, w skojarzeniu z insuliną. Ponadto obliczenia własne Agencji wskazują na niewielki wpływ powyższego założenia na koszty.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: zastrzeżeń Agencji dotyczących ponoszenia kosztów zakupu igieł przez pacjenta.
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, iż pacjenci mogą nie ponosić kosztów związanych z zakupem igieł.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Edyta Grabowska- Woźniak
NUTRICIA Polska Sp.z o.o.

Uwaga do Rozdziału 4.1.3, str. 24; 4.3, str. 31: Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do Rozdziału 4.3, str. 31, 5.1.2, str. 33: uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do Rozdziału 6.3.3, str. 39-40: uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Barbara Radecka

Agnieszka Jagiełło Gruszfeld

Zbigniew Nowecki

Katarzyna Pogoda

Leszek Kozłowski

Bogumiła Czartyska-Arłukowicz

Dawid Murawa

Renata Duchnowska

Wiktor Janicki (Roche Polska)

Komentarz do uwag:
Należy mieć na uwadze, że badanie NeoSphere jest badaniem drugiej fazy o małej liczebności próby, zaprojektowanym w celu oszacowania różnic w zakresie tpCR (całkowitej odpowiedzi patologicznej).

Dla porównania P+T+Dx vs T+Dx obserwowano istotne statystycznie (IS) różnice w częstości występowania tpCR: prawdopodobieństwo uzyskania tpCR było prawie 2 razy większe w grupie P+T+Dx [39,3% vs 21,5%, RB = 1,83 (95% CI: 1,19; 2,81)].

Pomimo IS różnic dla punktu tpCR nie zaobserwowano IS poprawy przeżycia bez zdarzeń związanych z chorobą (EFS) oraz poprawy przeżycia bez wznowy (DFS) na poziomie badania NeoSphere.

Ponadto w 5-letniej obserwacji badania NeoSphere:
• zmarło 8 (7,5%) chorych w grupie P+T+Dx i 6 (5,6%) w grupie T+Dx (różnica nieistotna statystycznie);
• nie stwierdzono IS różnic w częstości wykonywania zabiegu oszczędzającego pierś, zamiast wyjściowo planowej amputacji między grupami P+T+Dx vs T+Dx (odpowiednio 23,2% vs 22,6%);
• stwierdzono IS, dla parametru RD, różnice w punkcie końcowym: przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych [RD=0,05 (0,003; 0,090) p = 0,0348]; upośledzenie czynności lewej komory lub zastoinowa niewydolność serca [RD=0,07 (0,01; 0,12) p = 0,0284]; obniżenie LVEF do <50% i o ≥10 p.p. względem wartości wyjściowej [RD=0,07 (0,01; 0,12) p = 0,0284] na niekorzyść grupy P+T+Dx.

W przytoczonej przez Wnioskodawcę metaanalizie Cortazar 2014 (sponsor FDA) istnieje rozbieżność w analizie związku pCR z wynikiem klinicznym na poziomie indywidualnej chorej oraz na poziomie badania. W analizie związku pCR z wynikiem klinicznym indywidualnej chorej na raka piersi (patient-level analysis) uzyskano wyniki świadczące o istotnym związku uzyskania pCR, zdefiniowanej jako eradykacja raka zarówno z piersi jak i węzłów chłonnych. Natomiast wyniki analizy wartości predykcyjnej pCR na poziomie badania (trial-level analysis) wykazały słaby związek tego punktu końcowego z EFS [R²=0,03 (95% CI: 0,00; 0,25)], jak i z OS [R²=0,24 (95% CI: 0,00; 0,70)] w całej populacji chorych na raka piersi leczonych w badaniach RCT. Autorzy metaanalizy Cortazar 2014, na podstawie wyników analizy typu trial-level, nie uznają pCR jako zwalidowanego surogatu poprawy EFS i OS.

Według autorów metaanalizy Broglio 2016 (sponsor Roche Kanada) siła związku pCR
z przeżyciem może być zróżnicowana w zależności od ocenianej terapii, co powinno być uwzględniane w projektowaniu badań klinicznych oceniających terapie neoadjuwantowe.

Ponadto przytoczone uwagi odnalazły odzwierciedlenie w negatywnych rekomendacjach refundacyjnych zagranicznych agencji HTA:

·IQWiG (Niemcy) – występuje podejrzenie negatywnego efektu terapii pertuzumabem w związku z wynikami dla punktu końcowego „przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych”; brak IS różnic pomiędzy grupami dla punktów końcowych: śmiertelność, chorobowość, działania niepożądane; jakość życia nie była badana w NeoSphere;

·HAS (Francja) – dostępne dane kliniczne uznano za niewystarczające dla oceny korzyści klinicznej pertuzumabu;

·CADTH (Kanada) – Komitet nie mógł dojść do wniosku, czy terapia neoadjuwantowa P+T+Dx przynosi korzyść kliniczną w porównaniu do terapii T+Dx we wnioskowanym wskazaniu; pCR nie jest zweryfikowany jako surogat dla punktu końcowego EFS i OS.

·NCPE (Irlandia) – w analizie użyto tpCR jako surogat dla polepszonego przeżycia wolnego od zdarzeń; tpCR nie jest zwalidowanym surogatem dla tego punktu końcowego.

W pozytywnej rekomendacji przytoczonej w AWA, NICE (Wielka Brytania) pomimo niepewności odnośnie pCR, zaakceptował, iż związek pCR z długoterminowym przeżyciem był bardziej prawdopodobny, niż jego brak.

ERG NICE stwierdza, że metaanalizy Cortazar, Berrutti oraz Broglio są ze sobą spójne. ERG przyjmuje, że na poziomie pacjenta istnieją dowody na to, że osoba odpowiadająca na pCR odpowiada niższym ryzykiem EFS i OS. Jednakże dowody wskazujące, że pozytywny efekt leczenia wpływa pozytywnie na OS, nie są przekonujące. W połączeniu z faktem, że ww. związek może zależeć od rodzaju podanego leczenia, ERG stwierdziło, że pozytywny związek między pCR a OS (ogólnie lub dla danego leczenia) nie jest udowodniony i jest konieczne potwierdzenie tego związku w badaniach dotyczących pacjentów z rakiem piersi z pozytywnym wynikiem HER2, leczonych schematami dostosowanymi do konkretnego podtypu.

EMA w dokumencie EPAR stwierdza, że w kontekście całokształtu danych, w szczególności, silnego biologicznego uzasadnienia kombinacji przynoszącej skuteczne wyniki w przerzutach, dopuszczalnego profilu toksyczności i obserwowanego efektu pCR, skuteczność została uznana za potwierdzoną. Jednakże na przewagę pertuzumabu w badaniu NEOSPHERE nie wskazują istotne statystycznie punkty końcowe jak DFS i OS. W celu określenia długotrwałej skuteczności pertuzumabu
w terapii neoadiuwantowej, wymagane są dane oceniające DFS i OS.

Badanie APHINITY zostało włączone warunkowo w załączniku II, jako porejestracyjne badanie dotyczące skuteczności (post-authorisation efficacy study, PAES). Również oczekuje się dalszych danych dotyczącego bezpieczeństwa z badania porejestracyjnego BERENICE.

FDA w dokumencie z 2014 roku pt.: „Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval” dopuszcza możliwość przyspieszonej rejestracji na podstawie pCR jako pierwszorzędowego punktu końcowego, pod warunkiem potwierdzenia istotnej klinicznie i statystycznie korzyści ze stosowania leku wykazanej poprawą
w EFS, DFS lub OS.

Obecnie brak jest i nie są prowadzone badania potwierdzające zależność uzyskania pCR na wynik EFS, DFS lub OS podczas terapii pertuzumabem.

Agencja bierze pod uwagę opinie ekspertów klinicznych oraz przytoczone przez Wnioskodawcę dowody. Jednakże w związku z ww. ograniczeniami, dotyczącymi pCR jako surogatowego punktu końcowego oraz brakiem jednoznacznych dowodów naukowych (w zakresie punktów końcowych istotnych z punktu widzenia pacjenta
tj. EFS i OS) wskazujących na przewagę schematu P+T+Dx nad T+Dx we wnioskowanym wskazaniu, Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

1.

Krzysztof Stepka Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Uwaga #1 [ Str. 13 p. 3.1.2]
Brak możliwości odniesienia się do uwagi, ze względu na niemożność zidentyfikowania wskazanego fragmentu.

Uwaga #2 [ Str. 17 p. 3.4.1]
Przytoczony w AWA fragment wytycznych brytyjskich UKHCDO z 2016 roku odnosi się tylko do czynników krzepnięcia o przedłużonym czasie półtrwania, ponieważ to stosowania tych czynników dotyczą wytyczne.

Uwaga #3 [ Str. 23 p. 4.1.1]
Dawkowanie produktu leczniczego Alprolix w ramach pierwotnej profilaktyki krwawień u nowozdiagnozowanych dzieci z ciężką postacią hemofilii B, wcześniej nieleczonych czynnikami osoczopochodnymi: uwaga analityków Agencji jest zasadna, ponieważ wskazano, że w programie lekowym nie uwzględniono dawkowania dla dzieci poniżej 12 r.ż. Najwyższa zalecana w ChPL Alprolix dawka w profilaktyce wynosząca 100 IU/kg m.c.: w programie lekowym nie zostało to ujęte, ponieważ w przypadku profilaktyki pierwotnej podano dawkowanie 50 IU/kg m.c. co 7 dni lub 100 IU/kg m.c. co 10 dni, ze wskazaniem, że dostosowanie odstępu pomiędzy dawkami i wielkość dawki następuje na podstawie indywidualnej odpowiedzi pacjenta. Natomiast w ChPL Alprolix dostosowanie dawki jest możliwe jedynie w przypadku podawania 50 IU/kg m.c. co 7 dni. W przypadku dawkowania 100 IU/kg m.c. co 10 dni, wg ChPL Alprolix możliwe jest dostosowanie odstępu pomiędzy dawkami. Zapisy programu lekowego sugerują natomiast, że dostosowanie dawki może nastąpić również w przypadku dawki 100 IU/kg m.c. Dawkowanie produktu leczniczego Alprolix w przypadku konieczności założenia centralnego dostępu żylnego: uwaga analityków Agencji zamieszczona w AWA dotyczyła braku zapisu w programie lekowym możliwości powtórzenia wstrzyknięcia wskazanej dawki leku po 24 godzinach, do czasu zagojenia.

Uwaga #4 [Str. 35 p. 4.1.4]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ograniczenie zaczerpnięte wprost z ograniczeń analizy klinicznej wskazanych przez wnioskodawcę (AKL wnioskodawcy, rozdział 10. Ograniczenia analizy klinicznej, str. 160).

Uwaga #5 [Str. 36 p. 4.1.4]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Ograniczenie zaczerpnięte wprost z ograniczeń analizy klinicznej wskazanych przez wnioskodawcę (AKL wnioskodawcy, rozdział 10. Ograniczenia analizy klinicznej, str. 161).

Uwaga #6 [Str.39 p. 4.1.4]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. W ramach AWA dotyczącej produktu leczniczego Alprolix nie przedstawiono wyników badań, które dotyczyły populacji osób powyżej 18 r.ż., badań dotyczących dzieci i dorosłych w przypadku braku wyszczególnienia wyników dla populacji pediatrycznej oraz badań, gdzie zawarto informację o odsetku osób poniżej 18 r.ż. i gdzie był on mniejszy niż 50% (również w przypadku braku wyszczególnienia wyników dla tej podgrupy).

Uwaga #7 [Str. 53 p. 4.3]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #8 [Tabela 37, str. 59]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #9 [Tabela 37, str. 60,]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #10 [Str. 69, 71]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #11 [Str. 73 p. 8]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Komentarz do niniejszej uwagi jest tożsamy z komentarzem do uwagi #3.

1.

Dotyczy: wyników przeglądu HSO LBI-HTA 2016 zamieszczonych w AKL wnioskodawcy
Prof. Wróbel wskazał, że dostępne są aktualniejsze wyniki dla punktu końcowego oceniającego przeżycie całkowite w badaniu GADOLIN. Wnioskodawca uwzględnił te wyniki w wykonanym przez siebie przeglądzie badań pierwotnych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: oceny ryzyka błędu systematycznego w badaniu GADOLIN w zakresie zaślepienia oceny wyników badania, które w opinii analityków Agencji jest nieznane.
Ze względu na fakt, iż jakość życia oceniana w badaniu stanowi istotny klinicznie punkt końcowy, który oceniano u pacjentów nie poddanych zaślepieniu, analitycy Agencji podtrzymują swoje stanowisko dotyczące nieznanego ryzyka popełnienia błędu w zakresie oceny części wyników badań.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi analityków dot. niezgodności populacji badania GADOLIN z populacją wnioskowaną pod względem stopnia zaawansowania choroby.
Uwaga zasadna. Jednak w badaniu GADOLIN populacja pacjentów w III-IV stopniu zaawansowania choroby stanowiła prawie 80%, stąd nie w pełni odpowiada populacji wnioskowanej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi analityków dot. suboptymalnej terapii w fazie podtrzymującej w ramieniu BEN w badaniu GADOLIN.
Analitycy Agencji zgadzają się z informacjami przedstawionymi przez wnioskodawcę, iż część pacjentów po zakończeniu terapii indukcyjnej pozostaje pod obserwacją. Jednakże zasadnym jest porównanie aktywnej terapii podtrzymującej z inną dostępną aktywna terapią podtrzymującą, jeżeli taka istnieje. W przypadku chłoniaków grudkowych obecnie dostępną w warunkach polskich, rekomendowaną w wytycznych terapią jest przeszczepienie ASCT wykonane po chemioterapii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: stwierdzenia istotności statystycznej wskaźnika HR dla OS w kontekście hierarchiczności punktów końcowych w badaniu GADOLIN.
Przedstawione informacje stanowią jedynie komentarz dotyczący istotności statystycznej wyniku. Wskazanie, iż wynik OS jest istotny statystycznie jest niezgodne z informacją otrzymaną od wnioskodawcy w materiałach analitycznych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: dojrzałości danych z badania GADOLIN dla oceny OS w załączonym przeglądzie systematycznym HSO LBI-HTA.
Wnioskodawca przedstawił jedynie wyjaśnienie, dotyczące dostępności danych dla dłuższego okresu obserwacji. Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, iż w AWA przedstawiono wyniki dla wszystkich dostępnych terminów odcięcia danych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: braku informacji o dodatkowym monitorowaniu leku pod względem bezpieczeństwa przez EMA.
Wnioskodawca wskazuje, że w ramach AKL zidentyfikowano wszystkie zagrożenia dotyczące stosowania leku Gazyvaro przedstawione przez EMA. Uwaga analityków Agencji dotyczyła jednak braku informacji o oznaczeniu leku Gazyvaro symbolem czarnego trójkąta, który wiąże się z dodatkowym monitorowaniem leku pod względem bezpieczeństwa przez EMA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: nieuwzględnienia w BIA i AE kosztów interwencji w ramach BSC, które wg wskazań ekspertów są stosowane przez ≤ 5% chorych.
Wnioskodawca wskazuje, że uwzględnienie najdroższej z pominiętych technologii powoduje zwiększenie ICUR o ok. 1%.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: przyjęcia w dodatkowym wariancie BIA dawkowania schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid) nieznanego pochodzenia, mimo dostępności danych NFZ na ten temat.
Wnioskodawca wskazał, że przyjęte dawkowanie pochodzi z monografii dla schematu FC opublikowanego przez Cancer Care Ontario w 2016 r. Uwzględnienie dawkowania zgodnego z zarządzeniem Prezesa NFZ powoduje wzrost wyników analizy o 0,01%.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Uwaga do Tabeli 11, str. 30/94; Tabeli 43, str. 61/94; rozdz. 5.3.1 (akapit 1), str. 62/94; rozdz. 5.4 (akapit 2), str. 64/94:
Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko i argumentację przedstawioną w AWA.
Analizy wnioskodawcy spełniły wymagania formalne pod kątem doboru komparatora, jednak uwzględnienie jako komparator leków z grupy anty-VEGF dałoby pełniejszy obraz sytuacji i byłoby pomocne podczas podejmowania decyzji odnośnie wnioskowanej technologii.

Uwaga do str. 29/94:
Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.
Brak danych odnośnie pacjentów, u których terapia obejmuje oboje oczu (wnioskowany program lekowy nie wyklucza takiej możliwości) ma wpływ na wiarygodność zewnętrzną przedstawionych badań – terapia obu oczu (zamiast tylko jednego) może mieć wpływ na wyniki badań, szczególnie odnośnie uzyskanej jakości życia, możliwy jest również wpływ na bezpieczeństwo terapii. Brak takich danych uniemożliwia wnioskowanie odnośnie takich pacjentów.

Uwaga do str. 30/94:
Uwaga niezasadna. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Analitycy Agencji przedstawili jednie wyniki uzyskane w wyniku analizy podgrup, zgodnie z wynikami przedstawionymi przez wnioskodawcę w ramach AKL.

Uwaga do str. 30/94:
Uwaga zasadna.
Wnioskowanie o braku różnic IS było niezasadne. W omawianej podgrupie chorych z powodu braku danych nie przeprowadzono analizy statystycznej.

Uwaga do str. 31/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 31/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 52/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga niezasadna.
Macierze przejść pomiędzy poszczególnymi stanami zdrowia, definiowanymi ostrością wzroku, umożliwiały pacjentom z ostrością wzroku w zakresie 36-45 liter na przejście do stanu 46-55 liter (m. in. 50% w okresie 18-21 miesięcy). Zatem uwzględniono możliwość polepszenia się ostrości wzroku, inną niż wynikająca z samoistnej zmiany. Powyższe tyczy się również pacjentów z grupy 46-55 liter (m. in. w okresie 12-15 miesięcy 33% z tej grupy przechodzi do grupy 56-65 liter, w okresie 18-21 miesięcy uwzględniono, że 25% pacjentów przejdzie do stanu lepszego aż o 2 klasy – 66-75 liter). Zatem twierdzenie, że u pacjentów z grupy 36-55 liter nie mogło dojść do poprawy ostrości wzroku w ciągu 3 pierwszych lat terapii mija się z prawdą.

Uwaga do str. 55/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 56/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga ma na celu przedstawienie metodyki wyznaczenia wartości prawdopodobieństw samoistnych zmian ostrości wzroku. Agencja nie ma uwag do przedstawionej metodyki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 57/94 (przypis pod tabelą, 40), str. 63/94, str. 67/94:
Uwaga zasadna.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 60/94; rozdz. 5.3.1 (akapit 2 i 3); str. 62/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Analiza wrażliwości ma na celu określenie niepewnych parametrów oraz założeń wykorzystanego modelu oraz ich wpływu na wyniki analizy. Analitycy przedstawili wyniki uzyskane przy przyjęciu alternatywnych założeń lub źródeł danych. Przedstawiono parametry mające największy wpływ na wyniki analizy. Nie kwestionowano zasadności modelowania w dożywotnim horyzoncie czasowym (podejście takie zdaniem Agencji jest całkowicie zasadne) oraz przyjętego źródła danych dla zestawu użyteczności stanów zdrowia.

Uwaga do Tabeli 43, str. 62/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do rozdz. 5.3.1 (akapit 6), str. 63/94; rozdz. 5.4 (akapit 6), str. 64/94:
Uwaga niezasadna.
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko. Leczenie obu oczu u jednego pacjenta wiązałoby się z dwukrotnym wzrostem kosztu RAN (przyjęcie 2 dawek na jednego pacjenta, zamiast jednej dawki), natomiast sumaryczny efekt uzyskany w wyniku terapii drugiego oka nie powinien być dwukrotnie wyższy, szczególnie w przypadku gdy drugie oko jest okiem WSE (wzrost użyteczności związany z terapią WSE przyjęto o 30% niższy niż w przypadku terapii BSE). Można się zatem spodziewać dwukrotnego wzrostu kosztów związanych z terapią RAN oraz mniejszego niż dwukrotny wzrost użyteczności stanu zdrowia, co będzie skutkować wzrostem wartości ICUR.

Uwaga do Tabeli 46 str. 69, str. 94:
Uwaga niezasadna.
Agencja nie podważała założeń i danych wnioskodawcy w zakresie zmian w analizowanym rynku leków. Jedynie zestawiła opinie ankietowanych ekspertów z danymi uwzględnionymi w BIA. Ze względu na wspomniane rozbieżności w opiniach eksperckich Agencja nie oceniła jednoznacznie tego parametru przedstawiając wynik oceny jako „?”. Zdaniem Agencji, opinię Konsultanta Krajowego należy rozważyć nawet jeśli stoi w sprzeczności z opiniami pozostałych ekspertów. Różnice w opiniach eksperckich wynikają z indywidualnych doświadczeń z praktyki klinicznej.

Uwaga do Tabeli 46, str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga do Rozdz. 6.3.1 (akapit 3), str. 70:
Uwaga niezasadna.
Na podstawie danych NFZ średni roczny wzrost liczebności w latach 2012-2015 wynosił ok 6,8% (odnotowano spadek liczebności w 2016 r.). Można zatem uznać, że wzrost populacji docelowej na poziomie 5,5% jest realny, w szczególności, że można spodziewać się poprawy w zakresie liczby zdiagnozowanych DME.

Uwaga do Rozdz. 6.3.1 (akapit 4), str. 70:
Uwaga niezasadna.
Parametr ten charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem rozbieżności odpowiedzi eksperckich (30-100%). Wnioskodawca nie testuje tego parametru w analizie wrażliwości i przyjmuje średnią wartość z ankiet eksperckich. Słuszne zatem wydaje się podejście mające na celu zweryfikowanie maksymalnej wartości podanej przez ekspertów (100%) w celu oszacowania maksymalnych wydatków płatnika w wariancie skrajnie pesymistycznym.

Uwaga do Tabeli 10, str. 19 oraz do str. 41-43 i 48:
Agencja nie miała formalnych podstaw do podważenia zasadności wyboru komparatora (fotokoagulacji laserowej). Informując wnioskodawcę o niespełnieniu wymagań minimalnych sugerowała jednak uwzględnienie afliberceptu jako dodatkowego komparatora: „(…) pomimo próśb Agencji niezasadnie pominięto aflibercept oraz bewacyzumab, które stanowią praktykę kliniczną w Polsce zgodnie ze stanowiskiem ekspertów (…)” [AWA str. 83]. W związku z powyższym w przedmiotowej AWA przedstawiono skrótowo porównanie pośrednie skuteczności i bezpieczeństwa RAN vs AFL na podstawie AWA dla preparatu Eylea nr OT.4351.41.2016.

Uwaga do str. 17-18:
Uwaga niezasadna.
Uwaga odnosi się do analiz wnioskodawcy a nie przedmiotowej AWA.

Uwaga do str. 49-65:
Uwaga niezasadna.
Analitycy Agencji zwrócili uwagę w AWA na ograniczenie analizy jakim jest bazowanie na modelu jednoocznym. Należy jednak dodać, że model nie „wybiera, czy leczone będzie lepiej czy gorzej widzące oko”, dane na temat odsetka poszczególnych leczonych oczu pochodzą z badania RESTORE.
Model wykorzystuje dane pochodzące z badania RESTORE, które cechował najdłuższy okres obserwacji (łącznie z fazą otwartą – 36 miesięcy). Dodatkowo ranibizumab w rzeczonym badaniu był stosowany w schemacie pro re nata, czyli jak można się spodziewać, zgodnie z praktyką kliniczną (w przeciwieństwie do badania REVEAL, gdzie po 3 pierwszych dawkach stosowano RAN co miesiąc). Z tych m. in. względów, zdaniem Agencji, wykorzystanie danych z badania RESTORE było w pełni uzasadnione.
Różnice w wartościach ICUR, czy wymodelowanych efektach zdrowotnych wynikać mogą z różnych założeń oraz różnych źródłach danych wykorzystanych do poszczególnych modeli. Na różną wartość ICUR wpływać może m. in. założenie dotyczące częstości stosowania zabiegów FK (większa częstość w przypadku danych wykorzystanych w modelu dla AFL – w obu przypadkach dane te pochodzą z badań klinicznych, więc niezasadne jest ich kwestionowanie. Problemem jest, na co zwrócono uwagę w obu Analizach Weryfikacyjnych, że dane te pochodzą z danych surowych badań klinicznych, więc ich weryfikacja przez Agencję nie była w pełni możliwa). Różnice w efektach zdrowotnych oraz kosztach mogą częściowo wynikać z uwzględnienia / braku uwzględnienia zdarzeń niepożądanych (w AWA dla leku Lucentis analitycy sugerowali zbadanie wpływu uwzględniania tych zdarzeń na wyniki). Różnice obejmowały również prawdopodobieństwo naturalnych zmian w ostrości widzenia, co mogło mieć wpływ na wymodelowane efekty zdrowotne. W obu analizach różny był również okres stosowania leczenia. Z powodu braku precyzyjnych danych klinicznych nie jest możliwe jednoznaczne i pewne wskazanie, które założenia są bardziej wiarygodne. Na ograniczenia ocenianych analiz ekonomicznych analitycy Agencji zwrócili uwagę w Analizach Weryfikacyjnych.
Metodyka analizy ekonomicznej dla porównania AFL vs RAN budziła wątpliwości analityków, które przedstawiono w ramach AWA OT.4351.41.2016, m. in.:

• - „(…) model skonstruowano przy założeniu, że do szacowania przejścia z danego stanu ostrości wzroku do stanu sąsiadującego wykorzystywany będzie współczynnik OR dotyczący poprawy/pogorszenia ostrości wzroku o 10-14 liter, a ostatecznie przy porównaniu z ranibizumabem posłużono się OR dla poprawy pogorszenia ostrości wzroku o co najmniej 10 liter, ponieważ wyniki dotyczące wcześniej wskazanego parametru „wskazywały na przewagę ranibizumabu (…), co jest sprzeczne z wnioskami płynącymi z przeprowadzonej analizy klinicznej”.
• - odnośnie efektywności interwencji: oparto się częściowo na danych surowych z badań VIVID i VISTA bez ich zaprezentowania, a nawet szczegółowego wyjaśnienia w jaki sposób zostały użyte. Odnośnie efektywności interwencji analiza ekonomiczna nie bazuje na danych prezentowanych wprost w analizie klinicznej;
• - dane porównawcze AFL vs RAN opierają się na porównaniu pośrednim;
• - kryteria prowadzenia terapii określone w programie lekowym odbiegają znacznie od kryteriów dyskontynuacji terapii w badaniach klinicznych. W modelu przyjęto wiele upraszczających założeń, np. uznano, że odsetek osób stosujących AFL, u których wystąpiła progresja choroby powodująca przerwanie leczenia będzie taki sam, jak odsetek pacjentów przyjmujących leczenie ratunkowe wśród pacjentów stosujących AFL w schemacie 2q8 na podstawie badań VIVID/VISTA. Z braku innych danych tą samą wartość przyjęto dla RAN (…).
• - niepewny jest również parametr modelu dotyczący rocznej liczby iniekcji porównywanych leków – założenia oparto o badania VIVID/VISTA oraz RESTORE/REVEAL, których charakterystyka populacji jest nie do końca zbieżna; populacja badana odbiega też od wnioskowanej. Dla kolejnych lat terapii liczbę iniekcji/zabiegów określono w oparciu o wyniki badania ankietowego przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii;
• - w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego nie odnaleziono publikacji umożliwiających ocenę spadku użyteczności związanego z wystąpieniem działań niepożądanych uwzględnionych w modelu w populacji pacjentów z DME.W analizie wartości spadków użyteczności związanych z występowaniem działań niepożądanych określono na podstawie wartości uwzględnionych w oryginalnym modelu DME;”

Wiele z powyższych ograniczeń dotyczy również modelu porównującego RAN vs FK, na co zwrócono uwagę w AWA.
Należy zwrócić uwagę na wyniki przedstawione w ramach odnalezionych analiz ekonomicznych dotyczących porównania AFL vs RAN, które są bardzo zróżnicowane. W części prac raportowano przewagę AFL nad RAN (Ross 2016, Deger 2015, Branco 2015, Haig 2014), a w części prac wnioski przedstawione były przeciwne – przewaga RAN nad AFL (Kourlaba 2016, Klimes 2015, Reginer 2015). Warto dodać, że różnice pomiędzy AFL i RAN raportowane w powyższych badaniach mieściły się w zakresie 0,05 – 0,087 QALY, więc były znacznie niższe niż przedstawione w niniejszej uwadze – 0,2 QALY. Maksymalna przewaga AFL nad RAN przedstawiona w odnalezionych analizach ekonomicznych wyniosła 0,048 (Deger 2015), była więc ponad 4-krotnie niższa. Maksymalna różnica na korzyść RAN wyniosła 0,087 (Klimes 2015). W świetle powyższych ograniczeń oraz danych przedstawionych w odnalezionych analizach ekonomicznych jednoznaczne wnioskowanie o przewadze jednego z leków jest obarczone znaczną niepewnością. Zdaniem Agencji w celu jednoznacznego wykazania przewagi konieczne jest wykonanie badania klinicznego bezpośrednio porównującego AFL z RAN.
Nie odnaleziono danych pozwalających porównać wyniki modelowania dla porównania AFL vs FK z wynikami innych analiz ekonomicznych. Natomiast odnaleziono analizy ekonomiczne porównujące RAN z FK. W odnalezionych pracach raportowano przewagę RAN nad FK w zakresie od 0,17 do 0,567 QALY. Zidentyfikowano również pracę (Pershing 2014) raportującą przewagę RAN nad FK wynoszącą 1,53 QALY. Najmniejsza raportowana różnica (0,17 QALY w pracy Mitchell 2012) została wymodelowana w 15-letnim horyzoncie czasowym, zatem krótszym niż przyjętym w omawianej analizie ekonomicznej – analitycy zwrócili uwagę, że skracanie długości horyzontu czasowego powoduje zmniejszenie inkrementalnych efektów zdrowotnych. Krótszy horyzont czasowy może w pewnym stopniu tłumaczyć różnice w uzyskanych wynikach. Uzyskany w wyniku ocenianej analizy ekonomicznej inkrementalny efekt zdrowotny (0,42 QALY) jest zbieżny z wynikami przedstawionymi w ramach odnalezionych analiz ekonomicznych.
Podsumowując wnioskowanie przedstawiciela firmy Bayer Sp. z o. o. nie jest zasadne z powodu braku jednoznacznych danych wysokiej jakości umożliwiających poparcie stawianych tez.

Uwaga do str. 66-77
Uwaga zasadna.
Brak uwzględnienia w modelu BIA odsetka pacjentów, u których konieczne będzie wykonanie zabiegu na obojgu oczach stanowi ograniczenie analizy.
W analizie ekonomicznej przedmiotowej AWA Agencja zwróciła uwagę, że „Autorzy AE wnioskodawcy nie uwzględnili możliwości, że terapia jednego pacjenta może obejmować leczenie obu oczu (…)”. W związku z terapią obojga oczu można spodziewać się większych wydatków płatnika na refundację preparatu Lucentis we wnioskowanym wskazaniu. Brak jest jednak wiarygodnych danych, na podstawie których można by precyzyjnie prognozować odnośnie odsetka zabiegów na obojgu oczach w ramach wnioskowanego PL w przyjętym horyzoncie BIA.

1.

Dotyczy: Podkreślenia znaczenia wyników badania LEADER dla oceny skuteczności liraglutydu u pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Badanie LEADER nie spełnia kryteriów włączenia do przeglądu systematycznego wnioskodawcy, dlatego jego wyniki nie zostały omówione w AWA. Jednocześnie w AWA przytoczono opinię eksperta, który również zwracał uwagę na wyniki badania LEADER. Wyniki badania LEADER zostały opublikowane w AKL wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

2.

Dotyczy: Przytoczenia dowodów na związek surogatowego punktu końcowego – HbA1c z istotnymi klinicznie punktami końcowymi oraz wskazania na znaczenie wyników badania LEADER dla oceny skuteczności liraglutydu u pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Analitycy nie kwestionują związku HbA1c z istotnymi klinicznie punktami końcowymi, ponadto w AWA podkreślano, że zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej (PTD 2017) wyrównanie glikemii wyrażone wartością HbA1c jest jednym z głównych celów w leczeniu cukrzycy. Nie zmienia to jednak faktu, że poziom Hba1c jest surogatowym punktem końcowym. Oznacza to zatem, że w badaniu LEAD-5 włączonym do AKL nie badano istotnych klinicznie punktów końcowych, co stanowi ograniczenie analizy. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Komunikatu wydanego przez EMA i FDA w 2014 roku, w którym nie potwierdzono doniesień na temat związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem leków inkretynowych a zapaleniem lub rakiem trzustki.
Zgodnie z przytoczonym przez wnioskodawcę komunikatem bezpieczeństwo stosowania leków inkretynowych pod kątem związku z zapaleniem trzustki będzie dalej monitorowane. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Uwaga dotyczy przytoczenia w AWA informacji na podstawie raportu NICE z 2010 r., w którym zwrócono uwagę na stosunkowo małą dawkę insuliny w ramieniu porównawczym badania LEAD-5 oraz fakt, ze dawka ta może być mniejsza niż średnia dawka w praktyce klinicznej.
Wnioskodawca wskazuje, że rekomendacja z 2010 r. została zastąpiona rekomendacją z 2015 r. Agencja przychyla się do powyższej uwagi, jednak należy zauważyć, że zarówno w AKL jak i w AE wnioskodawcy znajdują się odniesienia do rekomendacji z 2010 roku.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Zwrócenia uwagi, że produkt leczniczy Victoza dostępny jest na rynku od 8 lat i podlega ciągłemu monitorowaniu bezpieczeństwa.
Fakt ten świadczy w pewnym stopniu o bezpieczeństwie leku, nie mniej jednak bezpieczeństwo we wnioskowanej populacji było oceniane na jedynie na niewielkiej populacji pacjentów uczestniczących w badaniu LEAD-5. W przypadku objęcia leku Victoza refundacją można się spodziewać, że zwiększy się populacja pacjentów stosujących ten lek, zatem uwaga Agencji wydaje się zasadna.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Zastrzeżeń analityków dotyczących modelu IMS Core.
Zgodnie z informacjami przedstawionymi w AWA w Rozdz. 5.3. analitycy Agencji nie mają zastrzeżeń co do poprawności struktury modelu IMS Core, ale do braku możliwości powtórzenia w prosty sposób przeprowadzonych obliczeń, ze względu na ograniczenia techniczne. Wyniki końcowe przedstawione w tym modelu odwołują się do zakładek z danymi wejściowymi, które nie są dostępne/widoczne dla użytkownika, co z kolei uniemożliwia weryfikację modelu pod kątem wykorzystania prawidłowych zestawów danych wejściowych opisanych w AE wnioskodawcy. W związku z powyższym nie jest możliwe prześledzenie zależności między przedstawionymi danymi wyjściowymi (m.in. dane kosztowe dotyczące leczenia powikłań cukrzycowych) a wynikami końcowymi, tj. inkrementalnym współczynnikiem kosztów-użyteczności ICUR, na którym opiera się wnioskowanie dotyczące użyteczności kosztowej analizowanej technologii medycznej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: przyjętego w AE okresu trwania leczenia liraglutydem/komparatorem przed intensyfikacją leczenia.
W AE przyjęto okres leczenia LIR/komparatorem wynoszący 5 lat. Dodatkowo testowano okres leczenia 2 i 8 lat. Wyniki takich scenariuszy omówiono w AWA w rozdz. 5.2.3. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: Braku możliwości uwzględnienia w modelu IMS Core kosztów leczenia działań niepożądanych związanych z układem pokarmowym oraz leczenia zapalenia i nowotworu trzustki.
Analitycy zgadzają się, że uwzględnienie w modelu ww. kosztów nie powinno wpłynąć na zmianę wnioskowania z AWA.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: opublikowania wartości współczynnika ICUR dla leku Victoza z 2013 roku.
Zgodnie z komunikatem dotyczącym utajniania informacji stanowiących tajemnicę przedsiębiorstwa w dokumentach publikowanych w biuletynie informacji publicznej oraz na stronie internetowej agencji oceny technologii medycznych i taryfikacji: „Agencja utajniać będzie w dokumentach opracowywanych na podstawie zleceń dotyczących wniosków refundacyjnych (tj. w analizach weryfikacyjnych Agencji, stanowiskach Rady Przejrzystości, rekomendacjach Prezesa Agencji) tylko i wyłącznie fragmenty dotyczące bezpośrednio instrumentów dzielenia ryzyka oraz bezpośrednio cen niezależnie od tego, co wskaże wnioskodawca, jako tajemnicę przedsiębiorstwa. W szczególności jawne będą dane na temat bezpieczeństwa stosowania leku, informacje o refundacji w innych krajach, wyniki badań klinicznych, wskaźniki ICUR, ICER, informacje o skuteczności klinicznej i praktycznej, informacje o uzyskiwanych efektach zdrowotnych, informacje o działaniach niepożądanych, dostępne dowody naukowe, wpływ na budżet płatnika publicznego, wyniki badań nigdzie niepublikowanych”
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z analizy.

Dotyczy: oszacowania populacji przez wnioskodawcę.
Uwagi wnioskodawcy są zbieżne z uwagami Agencji i nie wpływają na zmianę wnioskowania z analizy.