Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Magdalena Konarska
Ipsen Poland Sp. z o.o.

UUwagi dotyczą stanowiska prof. Macieja Krzakowskiego, KK w dziedzinie onkologii klinicznej. W dniu 26 maja 2017 r. prof. Krzakowski przesłał do AOTMiT uzupełnienie/sprostowanie swojej opinii. Prof. Krzakowski podtrzymał jedynie wątpliwości odnośnie działań niepożądanych oraz braku oceny jakości życia. Zaznaczył jednak, że ww. wątpliwości nie stanowią uzasadnienia dla braku refundacji kabozantynibu. Wnioskodawca zaznacza, że w badaniu METEOR oceniano jakość życia pacjentów (uwaga nr 2).

1.

Magdalena Konarska
Ipsen Poland Sp. z o.o.

Uwagi dotyczą stanowiska prof. Macieja Krzakowskiego, KK w dziedzinie onkologii klinicznej. W dniu 26 maja 2017 r. prof. Krzakowski przesłał do AOTMiT uzupełnienie/sprostowanie swojej opinii. Prof. Krzakowski podtrzymał jedynie wątpliwości odnośnie działań niepożądanych oraz braku oceny jakości życia. Zaznaczył jednak, że ww. wątpliwości nie stanowią uzasadnienia dla braku refundacji kabozantynibu.

Wnioskodawca zaznacza, że w badaniu METEOR oceniano jakość życia pacjentów (uwaga nr 2).

1.

Marek Wleklik
Takeda

Uwaga do Rozdz. 9, str. 98-99:

Uwaga zasadna.

W AWA nie przedstawiono rekomendacji PBAC 2015, która jest pozytywna w przypadku pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim WZJG z odnotowanym niepowodzeniem terapii standardowej (5-ASA, kortykosteroidy, immunosupresanty): „7.5 The PBAC noted the proposed clinical place for vedolizumab in the re-submission was after failure of the conventional agents (5-ASAs, corticosteroids, and immunomodulators), as for infliximab. The PBAC noted the ESC’s concern that the TGA indication suggests vedolizumab could be used as second line therapy. Noting the consumer comments about the application, the PBAC considered that the clinical place for vedolizumab would be as alternative treatment to infliximab in adult patients with moderate to severe ulcerative colitis.” Zatem rekomendacja stawia wedolizumab jako alternatywę dla infliksymabu. Rekomendacja nie odnosi się do pacjentów po niepowodzeniu terapii TNFα. Rekomendacja PBAC 2015 zastępuje negatywną rekomendację PBAC 2014.

W rekomendacji HMMC 2015 zawarto informacje: „HMMC Recommendation: Vedolizumab is the Commissioning responsibility of CCGs. NOT RECOMMENDED FOR PRESCRIBING IN PRIMARY CARE. RECOMMENDED FOR RESTRICTED USE IN SECONDARY CARE”. Zgodnie z AWA: „Rekomendacja negatywna dla zastosowania wedolizumabu w ramach leczenia pierwszego rzutu pacjentów z czynnym WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Rekomendacja pozytywna z ograniczeniem. W przypadku leczenia drugiego rzutu Wedolizumab stosowany u pacjentów na WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα. W przypadku stosowania WED w pierwszej linii leczenia biologicznego, gdy jego cena nie jest najniższa spośród leków biologicznych, specjaliści żądający refundacji powinni dostarczyć dane kliniczne przemawiąjące na korzyść takiej decyzji.” Zatem w AWA przedstawiono informację, że HMMC rekomenduje stosowanie wedolizumabu u pacjentów z WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα. W związku z powyższym uwagę odnośnie rekomendacji HMMC 2015 można uznać za niezasadną.

Analitycy Agencji wskazali rekomendacje CADTH 2015 jako pozytywną z ograniczeniem, zgodnie z AWA: „Rekomendacja pozytywna z ograniczeniem. Leczenie za pomocą wedolizumabu pacjentów dorosłych z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim z niedostateczną odpowiedzią na leczenie/ utraconą odpowiedzią na leczenie lub wykazujących nietolerancję na standardową terapię infliksymabem, lekami z grupy anty TNFα”, co jest zgodne z treścią rekomendacji : „The CADTH Canadian Drug Expert Committee (CDEC) recommends that vedolizumab be listed for the treatment of adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis (UC) who have had an inadequate response, loss of response to, or were intolerant to either conventional therapy or infliximab, a tumour necrosis factor (TNF) alpha antagonist,(…)”. W związku z powyższym uwagę odnośnie rekomendacji CADTH 2015 można uznać za niezasadną.

Dla rekomendacji HAS 2015 przedstawiono treść głównej decyzji oraz jej uzasadnienie: „In TNFα antagonist naϊve patients, reimbursement is not recommended due to an insufficient actual benefit”.

Informację dotyczące SMC 2015 zostały poprawnie przedstawione w tabeli 62., podpis pod tabelą stanowi błąd edytorski. Zgodnie z tab. 62 AWA: „Entyvio (wedolizumab) jest zaakceptowany do użycia w ramach szkockiego NHS w leczeniu dorosłych pacjentów na WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα”.

Uwaga do Rozdz. 3.4.1, str.23-24:

Uwaga niezasadna

W przypadku pacjentów nieodpowiadających na dożylne steroidy autorzy wytycznych ECCO2017 sugerują zastosowanie cyklosporyny, infliksymabu, takrolimusu lub ewentualnie interwencji chirurgicznej, natomiast nie uwzględniają wedolizumabu. Niedostateczna odpowiedź lub brak tolerancji lub przeciwwskazania do leczenia kortykosteroidami to warunki, które musi spełniać pacjent przy kwalifikacji do wnioskowanego PL.

Uwaga Agencji zwraca jedynie uwagę, że aktualne wytyczne europejskie nie przewidują zastosowania WED dla pacjentów po niepowodzeniu leczenia dożylnymi kortykosteroidami, a tacy pacjenci zgodnie z kryteriami włączenia mogą być kwalifikowani do wnioskowanego PL.

Uwaga do Rozdz. 5.2.2, str. 70:

Uwaga niezasadna.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie zachodzenia okoliczności art. 13 ust. 3. ustawy o refundacji. Porównanie pośrednie nie jest równorzędne z badaniami bezpośrednio porównującymi interwencje. Agencja stoi na stanowisku, że art. 13 ust. 3 odnosi się do bezpośredniego porównania interwencji w ramach badania RCT.

Uwaga do Rozdz. 5.3 str. 72, tab. 47, wiersz 9, oraz Rozdz. 5.3.2, str.75 oraz Rozdz. 5.4, str. 77:

Uwaga zasadna.

Uwagi Agencji odnosiły się jedynie do fazy leczenia indukcyjnego, w ramach którego nie odnotowano różnic istotnych statystycznie pod względem odpowiedzi klinicznej w populacji ogólnej w 10 tygodniu (moment weryfikacji skuteczności terapii w programie lekowym), w populacji z niewystarczającą odpowiedzią na TNFα oraz w populacji z brakiem tolerancji na TNFα. W przypadku wygojenia błony śluzowej różnice IS odnotowano jedynie u pacjentów z utratą odpowiedzi na TNFα, nie odnotowano natomiast różnic w populacji ogólnej i w populacji z niewystarczającą odpowiedzią na TNFα oraz w populacji z brakiem tolerancji na TNFα. Pod względem remisji klinicznej nie odnotowano różnic IS w żadnej z analizowanych subpopulacji.

Zatem różnice IS pomiędzy WED a PLC odnotowano jedynie w przypadku odpowiedzi klinicznej dla populacji ogólnej w 6 tygodniu (w 10 tygodniu brak IS dla tego punktu końcowego) oraz w przypadku populacji z utratą odpowiedzi na leczenie inhibitorem TNFα pod względem odpowiedzi klinicznej i wygojenia błony śluzowej.

Proponowany program lekowy ma objąć pacjentów w przypadku niepowodzenia terapii inhibitorem TNFα (niewystarczająca odpowiedź na leczenie, utrata odpowiedzi na leczenie, brak tolerancji na TNFα). Wykazane różnice IS odnoszą się jedynie do subpopulacji pacjentów z utratą odpowiedzi na terapię TNFα (wykazano różnicę w odpowiedzi klinicznej oraz wygojeniu śluzówki, nie wykazano natomiast różnicy pod względem remisji klinicznej). Różnic IS nie wykazano natomiast dla populacji z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie i brakiem tolerancji na TNFα w przypadku żadnego analizowanego punktu końcowego.

Podsumowując w odniesieniu do pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na TNFα nie odnotowano różnic pomiędzy WED a placebo w żadnym analizowanym punkcie końcowym. Natomiast w przypadku populacji z utratą odpowiedzi na TNFα odnotowano różnice IS pod względem odpowiedzi klinicznej oraz wygojenia błony śluzowej, nie odnotowano IS pod względem remisji klinicznej.

Uwaga do Rozdz. 5.3 str. 72, tab. 47, wiersz 9, oraz Rozdz. 5.3.2, str.74 oraz Rozdz. 5.4, str. 77:

Uwaga niezasadna.

Zdaniem Agencji brak wykazania istotności statystycznej w większości analizowanych punktów końcowych dla porównania WED vs INF stanowi ograniczenie wiarygodności analizy ekonomicznej – CUA dla porównania WED vs INF.

Uwaga do Rozdz. 5.3.1, str. 72

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Agencja podtrzymuje stanowisko, że brak badań porównujących bezpośrednio INF z WED i w związku z tym bazowanie tylko na porównaniu pośrednim stanowi ograniczenie analizy.

Zgodnie z autorami Cochrane Handbook jest możliwe wykazanie istotności statystycznej na podstawie porównania pośredniego, jednak porównanie pośrednie nie jest równorzędne z bezpośrednim porównaniem interwencji w ramach badania head-to-head (wiarygodność porównania pośredniego jest niższa niż porównania bezpośredniego). W związku z powyższym Agencja uważa, że brak badań bezpośrednio porównujących oceniane interwencje stanowi ograniczenie wiarygodności analizy.

Uwaga do Rozdz. 5.3.2, str. 74

Uwaga niezasadna.

Zdaniem Agencji występowały różnice w metodyce badań dla INF i dla WED, co ogranicza wiarygodność przeprowadzonego porównania pośredniego. Wnioskodawca stwierdza, że: „Badanie dla wedolizumabu jest odzwierciedleniem praktyki klinicznej w Polsce (…). Za to badanie dla infliksymabu odstaje od polskich realiów klinicznych (…)”, a autorzy analiz zdawali sobie sprawę z tego ograniczenia.

Dodatkowo zdaniem Agencji różna charakterystyka pacjentów w badaniach wykorzystanych do porównania pośredniego wpływa na ograniczenie wiarygodności wnioskowania z takiego porównania. Fakt, że populacja leczona wcześniej inhibitorami TNFα była niezależnie analizowana nie ma tu żadnego znaczenia.

Uwaga do Rozdz. 6.3, str. 80

Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Na etapie prac nad AWA Agencja nie miała informacji o korekcie wniosku refundacyjnego.

Uwaga do Rozdz. 5.3.1, str. 74

Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Agencja w ramach wariantu podstawowego uwzględniła dane odnośnie użyteczności stanów zdrowia z publikacji Punekar 2010. Analitycy Agencji zwracają jednak uwagę, że bazowanie na innych źródłach ma zauważalny wpływ na wyniki analizy, a zestaw użyteczności uwzględniony w ramach analizy podstawowej daje najkorzystniejsze wyniki dla ocenianej technologii.

Uwaga do Rozdz. 6.3.1, str. 88-89

Uwaga niezasadna.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko: „Istnieje ryzyko, że populacja docelowa (umiarkowane + ciężkie WZJG) określona na podstawie PL B.55 (ciężkie WZJG) jest niedoszacowana. Świadczą o tym rozbieżności w interpretacji kryteriów włączenia jednego i/lub obu programów lekowych zarówno między Agencją, ankietowanymi ekspertami i wnioskodawcą. Oszacowania wydatków płatnika publicznego nie powinny opierać się na założeniach, które w zależności od interpretacji w sposób znaczący mogą wpłynąć na koszty refundacji. W takich sytuacjach, zasadne wydaje się przedstawienie wariantu najbardziej konserwatywnego w celu zabezpieczenia wydatków płatnika.

Uwaga do Rozdz. 6.3.3., str. 92

Uwaga niezasadna.

Agencja zgadza się z wnioskodawcą, że wykorzystanie danych epidemiologicznych wiąże się ze znaczną niepewnością, co podkreślono w AWA. Ze względu na różnice w kryteriach kwalifikacji między obowiązującym PL dla WZJG a programem wnioskowanym obliczona przez wnioskodawcę liczebność populacji docelowej na podstawie danych NFZ jest także obarczona niepewnością i prawdopodobnie niedoszacowana.

Według Agencji, literalna interpretacja kryteriów włączenia do programu wnioskowanego i programu dotychczas obowiązującego, tj. B.55 „Leczenie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) (ICD-10 K51)” wskazuje, że populacje obu programów różnią się w zakresie stopnia nasilenia choroby: pierwszy dotyczy umiarkowanego i ciężkiego WZJG, drugi zaś tylko postaci ciężkiej. Ze względu na brak innych danych Agencja zdecydowała się przedstawić oszacowania populacji docelowej na bazie danych epidemiologicznych dla steroidoopornej lub steroidozależnej umiarkowanej do ciężkiej postaci WZJG. Zwrócono jednak uwagę, że „realna liczba pacjentów spełniających kryteria kwalifikacji do wnioskowanego PL będzie mniejsza z uwagi na kryteria stanowiące przeciwwskazania do udziału w programie, ograniczenie wieku pacjenta (>18 lat) czy skalę Mayo >6 punktów (według niektórych źródeł umiarkowane do ciężkie WZJG wg pełnej skali Mayo to ≥ 5 punktów) oraz inne ograniczenia niezwiązane z PL”. (AWA, str. 89)

Uwaga do Rozdz. 6.3.1., str. 89, 90, tab. 60

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

„Zdaniem Wnioskodawcy nie ma podstaw do wnioskowania o rocznym przyroście populacji docelowej na poziomie 45%, obliczonym na podstawie wzrostu liczby chorych leczonych w ramach Programy lekowego B.55 wyłącznie w roku 2015 w stosunku do roku 2014”. Agencja zwraca uwagę, że rok roczny przyrost populacji docelowej na poziomie 19% został oszacowany przez wnioskodawcę w ten sam sposób.

Zgodnie z AWA najbardziej prawdopodobny wariant to rok roczny przyrost populacji w programie na poziomie 19% (co jest zbieżne ze stanowiskiem wnioskodawcy), a wartość 45% weryfikowano w ramach obliczeń własnych jako wariant skrajnie konserwatywny.

1.

Marcin Brudnicki
Celgene Europe Limited

Komentarz do uwagi 1 Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru komparatora.

Komentarz do uwagi 2 Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące pozycjonowania pomalidomidu w sekwencji leczenia opornego, nawrotowego szpiczaka mnogiego.
Wnioskowana populacja pacjentów dla leku pomalidomid, tj. „pacjenci z opornym lub nawrotowym szpiczakiem mnogim w wieku 18 lat i powyżej, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy, obejmujące zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby”, nie odpowiada rzeczywistej praktyce klinicznej. Wskazania do zastosowania bortezomibu zgodnie z ChPL to: pacjenci którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia. Wskazania do zastosowania lenalidomidu w ramach programu lekowego „Lenalidomid w leczeniu chorych na opornego lub nawrotowego szpiczaka mnogiego (ICD10 C90.0)” to pacjenci, u których stosowano co najmniej dwa poprzedzające protokoły leczenia. NICE w rekomendacji z 2017 roku zaleca stosowanie pomalidomidu w trzeciej lub kolejnej wznowie, to znaczy po 3 poprzednich schematach – zgodnie z aktualną praktyką kliniczną oraz dowodami. Kryteria włączenia pacjentów do badania MM-003 uwzględniają ”(…)Leczenie czynnikiem alkilującym w wywiadzie: min. 6 cykli lub progresja choroby po min. 2 cyklach lub stosowanie leku alkilującego wraz z przeszczepem komórek macierzystych”, co sugeruje, że pacjenci oprócz schematów zawierających bortezomib i lenalidomid, uprzednio przyjmowali również schematy oparte o leki alkilujące (np. cyklofosfamid i melfalan). Ponadto w badaniu MM-003 liczba uprzednich terapii w wywiadzie u pacjentów w grupie pomalidomid + deksametazon wyniosła [mediana (zakres)] – [5 (2-14)].

1.

Krzysztof Kornas
AstraZeneca Poland

Uwaga do Rozdziału 10., Tabela 46, Strona 76: informacja dodatkowa, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nowe dane zostaną zaprezentowane na posiedzeniu Rady Przejrzystości.

Uwaga do Stron 15 oraz 73: uwaga stanowi uzasadnienie zamysłu mechanizmu zaproponowanego RSS, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do Rozdziału 5.3.1, piąty akapit: uwaga zasadna, jednak nie wpływa na wnioskowanie AWA. Eksperci kliniczni, do których Agencja zwróciła się z prośbą o opinię, odnosili się ściśle do wnioskowanej populacji pacjentów. Z doświadczeń ekspertów mogą wynikać inne wnioski, niż z badań obserwacyjnych, na co może mieć wpływ wiele czynników. Przytoczone badania obserwacyjne dotyczą populacji azjatyckiej, nieco szerszej niż wnioskowana. Przedstawione dane sugerują, że OZM może spowodować wydłużenie przeżycia pacjentów względem obecnej praktyki z wykorzystaniem P-CTH, jednak skala tej poprawy pozostaje w sferze niepewności. Najtrudniej określić odsetki przeżyć odległych, stąd zwracano na to uwagę w AWA.

Uwaga do Strony 32, ostatni akapit: uwaga stanowi uzasadnienie włączenia badań obserwacyjnych, pomimo dostępności publikacji na ich temat wyłącznie w postaci abstraktów konferencyjnych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do Strony 35, drugi akapit; Strony 37 pkt 10, 11: uwaga stanowi przedstawienie informacji na temat diagnostyki mutacji T790M - w tym argumentów za przeprowadzaniem w pierwszej kolejności testu ctDNA. Zgodnie z przytoczonymi przez analityków Agencji informacjami z badania AURA3 "na 205 pacjentów ostatecznie niezakwalifikowanych do badania z powodu negatywnego statusu mutacji T790M w próbce guza, ok. 23% (47 osób) miało wyniki pozytywne w oznaczeniu mutacji w osoczu" oraz "2 osoby z grupy OZM i 1 z grupy P-CTH miały wyniki negatywne w próbce guza i zostały włączone do badania przez pomyłkę, po czym jeden z nich później wykazał pozytywny wynik w badaniu osocza)". Brak jest danych z badania AURA3 pozwalających wnioskować jaka jest skuteczność leczenia OZM pacjentów z wynikami pozytywnymi mutacji jedynie w próbce osocza.

Uwaga do Strony 37 pkt 11, strony 72 pkt 4: uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Czułość i swoistość biopsji z tkanki guza jest wyższa niż biopsji płynnej. Metody diagnostyczne w osoczu i tkance powinny być traktowane jako wzajemnie uzupełniające się. Zapisy programu lekowego wskazujące pierwszego wykonywania biopsji płynnej są wątpliwe.

Uwaga do Strona 41, akapit pod tabelą 25, Strona 49, 79: w uwadze podkreślono informację, że na (czas obecny) tylko jeden ze spowodowanych przez SAE zgonów w grupie OZM został uznany za związany z leczeniem. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA przedstawiono informacje dotyczące bezpieczeństwa przytoczone w uwadze, podkreślono jedynie informację dotyczącą zgonów, jako szczególnie istotną. Nie sugerowano aby 4 zgony w grupie OZM miały związek z leczeniem. Wyciąganie wniosków co do korzystności profilu bezpieczeństwa pozostaje w sferze appraisal.

Uwaga do Strona 57, akapit 4: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Dziękujemy za przedstawienie dodatkowych danych.

Uwaga do Strona 58 (horyzont czasowy); Rozdział 5.3.1 drugi, trzeci i czwarty akapit; Rozdział 5.4 ostatni akapit: uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Niepewność w zakresie wyników jest uniwersalna dla wszystkich analiz ekonomicznych. W rozpatrywanym przypadku brak kompletnych danych odnośnie przeżycia całkowitego wpływa na zwiększenie zakresu niepewności. Poprawność metodologiczna przeprowadzonych oszacowań nie była jednak kwestionowana.

Uwaga do 58 (użyteczności), Rozdział 5.3.2 pierwszy myślnik: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA odnoszono się do kwestii wykorzystania danych nieopublikowanych. Zastosowanie danych z badania AURA3 na podstawie kwestionariusza EQ-5D-5L było zasadne. Właściwie testowano też wartości użyteczności w analizie wrażliwości, która wykazała znaczny wpływ tego parametru na wyniki. Przewaga OZM nad P-CTH w zakresie jakości życia nie była kwestionowana, odnoszono się jedynie do stosunkowo wysokich przyjętych wartości użyteczności w zestawieniu z danymi literaturowymi. Przyjęcie takich samych wartości użyteczności dla OZM i P-CTH było konserwatywne.

Uwaga do Rozdziału 5.3.2, drugi i trzeci myślnik: uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W analizie odnoszono się do faktu, że możliwość kontynowania leczenia po progresji choroby w badaniach AURA mogło mieć wpływ na wyniki.

Uwaga do Strony 65, ostatni przypis pod tabelą nr 38: dziękujemy za wyjaśnienie błędu edytorskiego.

1.

Gerard Waligóra
(Abbvie Polska Sp z o.o.)

Odnośnie uwag 1, 2, 4: Zgodnie z kryteriami włączenia do wnioskowanego programu lekowego będą kwalifikowani również pacjenci w stanie klinicznym „występowanie przeciwskazań lub objawów nietolerancji terapii z zastosowaniem kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych”. Natomiast wnioskodawca w ramach przeprowadzonego przez siebie przeglądu systematycznego nie uwzględnił haseł wyszukiwania dotyczących terapii lekami immunosupresyjnymi. W związku z powyższym przeprowadzone w bazach danych wyszukiwanie miało ograniczoną czułość, a uwzględnione kwerendy nie obejmowały całości populacji docelowej wniosku. Należy jednak zwrócić uwagę, iż w ramach wyszukiwania weryfikacyjnego Agencji nie odnaleziono dowodów naukowych opisujących wskazaną powyżej populacje.

Odnośnie uwagi 3: Zgodnie z informacją przedstawioną w AWA, odnalezione drobne błędy ekstrakcji danych nie wpływały na zmianę wnioskowania analizy. Odnośnie uwagi 5: Zgodnie z polskimi wytycznymi HTA 2016, w przypadku odstąpienia od wykonania syntezy ilościowej danych, należy przedstawić uzasadnienie takiego postepowania.

Odnośnie uwagi 6: Agencja rozumie argumentację wnioskodawcy. Mimo to program R, w którym oszacowano dane wejściowe do modelu, ze względu na trudności techniczne (tj. problemy z mocą obliczeniową komputerów) oraz brak szczegółowego opisu, nie pozwalał na pełną weryfikację przez analityków Agencji.

Odnośnie uwagi 7: analizy wnioskodawcy powinny odzwierciedlać wnioskowane warunki refundacyjne, w tym uwzględniać całą wnioskowaną populację, a wszelkie niepewności związane np. z liczebnością podgrup pacjentów kwalifikujących się do tej populacji czy komparatorami (np. koszty leków dla pacjenta), powinny być przetestowane w analizie wrażliwości. W każdej z analiz HTA powinno się też stosować te same komparatory, czego brakowało w analizach wnioskodawcy.

Odnośnie uwagi 8: w analizie ekonomicznej celu nie określono w pełni zgodnie ze schematem PICO, ponieważ populacja nie odpowiadała tej wnioskowanej. Natomiast z przedstawionego opisu analizy wpływu na budżet oraz zastosowanych danych wynika, że do szacowania liczebności populacji docelowej wykorzystano liczbę pacjentów „ze wskazaniem do systemowego leczenia kortykosteroidami” oraz odsetek pacjentów zmieniających/przerywających terapię z powodu nieskuteczności lub nietolerancji leczenia, tym samym pomijając pacjentów z przeciwwskazaniami do leczenia kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi (np. z powodu nadwrażliwości na te leki). Warto jednak zauważyć, że brak jest danych wysokiej jakości, na podstawie których można byłoby oszacować wiarygodną liczebność populacji docelowej.

Uwagi 9, 10 i 12 stanowią wyjaśnienie niepewności zgłoszonych w AWA. Uwaga 11 stanowi potwierdzenie niepewności zgłoszonych w AWA. Powyższe uwagi wnioskodawcy nie wpływają na wnioskowanie z AWA.

1.

Adam Bierut

Komentarz do uwag 1
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru komparatora.

Komentarz do uwagi 2-4
Uwagi zbieżne ze stanowiskiem Agencji przedstawionym w AWA.

1.

Marta Pogorzelska Prokurent Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
oraz
Robert Czyż Członek zarządu Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Dotyczy: braku prezentacji w AWA wyników skuteczności ocenianej interwencji w populacji mITT.
Należy zauważyć, iż w AWA w rozdziale 4.1.5 Ocena syntezy wyników odniesiono się do wyników uzyskanych w populacji mITT.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwagi Agencji dotyczącej możliwości braku uzyskania optymalnej terapii hipoglikemizującej w ramieniu placebo.
Agencja podtrzymuje stanowisko dotyczące ryzyka braku możliwości optymalizacji terapii u pacjentów stosujących 3 leki, ze względu na ograniczenie liczby stosowanych leków w wytycznych klinicznych.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: uwag Agencji odnośnie doboru komparatorów, uwzględniającego stosowanie leków w monoterapii.
W związku z faktem, iż wnioskowane wskazanie leku Jardiance zakłada stosowanie leku w terapii skojarzonej, zasadnym jest, aby komparatory również stosowane były w terapii złożonej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: wskazania w AWA, iż populacja w analizie ekonomicznej nie została określona zgodnie z wnioskiem, gdyż uwzględnia pacjentów przyjmujących dawkę 10 i 25 mg empagliflozyny.
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, iż populacja w analizie ekonomicznej nie odpowiada w pełni populacji wnioskowanej. Należy również nadmienić, iż w AWA zamieszczono uzasadnienie wnioskodawcy dotyczące uwzględnienia wyników skuteczności empagliflozyny stosowanej w dwóch dawkach 10 i 25 mg, w którym wskazano na brak istnienia efektu dawki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: wskazania w AWA, iż ograniczeniem analizy wpływu na budżet i analizy ekonomicznej jest uwzględnienie wyników pacjentów zarówno leczonych, jak i nieleczonych insuliną.
W rozdziale 5.3.2. AWA zamieszczono informację, iż wykazano zbliżoną skuteczność empagliflozyny w podgrupach leczonych i nieleczonych insuliną dla pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego oraz iż brak różnic w analizowanych podgrupach potwierdzono w teście interakcji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: wyznaczenia poziomu odpłatności leku Jardiance oraz rozbieżności w metodach wyznaczania kosztów jednostkowych leków.
Zgodnie z art. 14 ust. 2 ustawy o refundacji kwalifikacji do odpowiedniej odpłatności dokonuje się przy założeniu stosowania jednej DDD dobowo. W przypadku braku DDD kwalifikacji dokonuje się w oparciu o koszt miesięcznej terapii. Pomimo wskazania przez wnioskodawcę, iż stosowanie wyższych dawek leku Jardiance niż 10 mg jest niezasadne, DDD ustalone przez WHO pozostaje na poziomie 17,5 mg, a ChPL Jardiance przewiduje możliwość podawania empagliflozyny w dawce 25 mg. Cytowany w nadesłanych uwagach fragment ChPL odnosi się do zażywania podwójnej dawki względem dawki stosowanej przez pacjenta (np. w przypadku pominięcia dawki) i na jego podstawie nie można wykluczyć możliwości stosowania empagliflozyny w dawce 20 mg/dzień.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: komentarza analityków Agencji odnoszącego się do oszczędności oszacowanych w AWB wynikających ze zmian w zużyciu leków na podstawie badań EMPA+REG OUTCOME i ECONOMEDICA.
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, iż ograniczeniem wnioskowania na podstawie przedłożonej analizy jest przyjęcie rozkładu udziałów STD w populacji docelowej na podstawie wyników analizy z projektu ECONOMEDICA, przy jednoczesnym wyznaczeniu oszczędności związanych ze zmniejszonym zużyciem STD wynikających z przyjmowania empagliflozyny w oparciu o wyniki badania EMPA-REG.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: komentarza Agencji dotyczącego braku stosownych analiz porównujących skuteczność empagliflozyny w dawce 10 i 25 mg oraz wpływu stosowania większej dawki empagliflozyny na uzyskanie lepszej kontroli glikemii.
Uwaga niezasadna. W AWA został jedynie stwierdzony fakt, iż w analizie klinicznej nie przeprowadzono ww. analiz. Uwaga nie zmienia wnioskowania z analizy.

1.

Małgorzata Sieradzan
Starszy Kierownik Działu Ekonomiki Zdrowia, Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Uwaga #1 [Rozdział 3.1.2.3., str. 11, wiersz 16-20 oraz str. 12, wiersze 1-4; Rozdział 4.1.1., str. 19, tab. 11, wiersz 2]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #2 [Rozdział 4.1.1., str. 20, tab. 11, wiersz 2]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #3 [Rozdział 4.1.3.2., str. 24, wiersze 24-54 oraz str. 25, wiersze 1-2; Rozdział 4.1.3.2, str. 25, wiersze 10-16; Rozdział 4.1.3.2, str. 25, wiersze 28-36; Rozdział 4.1.3.2, str. 26, wiersze 1-17]
Analitycy Agencji w swoich komentarzach doprecyzowali oraz rozszerzyli zakres ograniczeń wymienionych w AKL wnioskodawcy.

Uwaga #4 [Rozdział 4.1.3.2, str. 25, wiersze 41-54]
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga #5 [Rozdział 4.1.4, str. 27, wiersze 1-6]
Analitycy Agencji podtrzymują swoje stanowisko.

Uwaga #6 [Rozdział 4.1.4 str. 27, wiersze 7-9; Rozdział 4.2.1.2, str. 35, wiersze 6-7; Rozdział 4.2.1.2, str. 37, wiersze 1-3; Rozdział 4.2.1.2, str. 37, tab. 32]
Uwaga zasadna.

Uwaga #7 [Rozdział 4.2.1.1, str. 31, wiersze 13-16; Rozdział 12., str. 61, wiersze 45-48]
Uwaga częściowo zasadna, pokazująca dodatkowe ograniczenia badania Müller 2003, polegające na niejasnym przedstawieniu wyników badania i niedostatecznym ich opisaniu. Do wyników skuteczności opisanych w AWA można by dodać, że w publikacji Müller 2003 autorzy przedstawili p-wartość dla średniej skumulowanej liczby mikcji po 3, 6 oraz 12 godzinach od przyjęcia leku na przestrzeni 9 miesięcy i wyniki te wskazują na istotną statystycznie różnicę pomiędzy porównywanymi interwencjami, na korzyść torasemidu (dla każdego z tych punktów końcowych wynosiła ona p<0,001).

Uwaga #8 [Komentarz ogólny do AKL]
Dane na temat skuteczności oraz bezpieczeństwa znajdują się w AWA na str. 27-38.

Uwaga #9 [Rozdział 3.1.2.3, str. 11; Rozdział 6.3.1, str. 53; Rozdział 6.4, str. 54]
Analitycy Agencji podtrzymują swoje stanowisko.

Uwaga #10 [Rozdział 5.3.4, str. 48]
W opinii analityków Agencji, w rozpatrywanym przypadku zachodzą okoliczności art. 13 ust. 3 ustawy o refundacji. Warunek dowiedzenia wyższości ocenianej technologii spełniony jest wówczas, gdy analiza kliniczna zawiera randomizowane badanie kliniczne, w którym testowano hipotezę typu superiority i wykazano przewagę ocenianego leku względem komparatora dla I rzędowego punktu końcowego. W analizie klinicznej wnioskodawcy wniosek o przewadze torasemidu nad komparatorem (furosemidem) w odniesieniu do jakości życia pacjentów został wyciągnięty na podstawie badania Müller 2003. Jednakże w badaniu tym nie wskazano, iż testowano hipotezę typu superiority dla jakości życia. W związku z powyższym przedstawiono stosowne oszacowania w ramach obliczeń własnych Agencji.