Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Piotr Kolbusz – Shire Polska Sp. z o.o.

Agencja otrzymała zlecenie Ministra Zdrowia na podstawie art. 35. ust.1, który brzmi: „Wniosek, o którym mowa w art. 24 ust. 1 pkt 1, dla leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, który nie ma odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu, wraz z analizami, o których mowa w art. 25 pkt 14 lit. c, a także wniosek, o którym mowa w art. 24 ust. 1 pkt 2, dla leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, który nie ma odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu, jeżeli w uzasadnieniu wniosku są podane argumenty związane z efektem zdrowotnym, dodatkowym efektem zdrowotnym lub kosztami ich uzyskania wraz z analizami, o których mowa w art. 26 pkt 2 lit. h oraz i, minister właściwy do spraw zdrowia niezwłocznie przekazuje Prezesowi Agencji za pomocą SOLR, w celu przygotowania:
1) analizy weryfikacyjnej Agencji;
2) stanowiska Rady Przejrzystości;
3) rekomendacji Prezesa Agencji”.
Zatem Agencja wykonała Analizę Weryfikacyjną zgodnie ze zleceniem MZ oraz z przytoczonymi powyżej zapisami ustawy refundacyjnej – „dla leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, który nie ma odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu”.

Uwaga do Rozdz. 4.2.1.1., str. 37, akapit pod tab. 19:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA Uwaga do Rozdz. 4.2.3, str. 49 (pierwsze 4 podpunkty): Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zwróciła uwagę na podejście EMA wskazujące, że dopuszczalne jest wnioskowanie nt. populacji pediatrycznej na podstawie wyników uzyskanych w populacji mieszanej. W AWA nie podważono „dopuszczalności” wnioskowania dla populacji pediatrycznej na postawie wyników dla populacji mieszanej. Takie wnioskowanie, nawet jeśli dotyczy terapii substytucyjnej Ig, obarczone jest pewną niepewnością.

Uwaga do Rozdz. 4.2.3, str. 49 (podpunkt 5):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja zwróciła uwagę na niską jakość dostępnych dowodów dla porównania fSCIg względem pozostałych technologii alternatywnych oraz na brak badań RCT bezpośrednio porównujących oceniane technologie.

Uwaga do Rozdz. 4.2.3, str. 49 (podpunkt 6):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Należy zaznaczyć, iż w badaniach Wasserman przeliczano liczbę zdarzeń niepożądanych na 1 infuzję, a w obliczeniach wnioskodawcy na 1000 infuzji.

Uwaga do Rozdz. 4.2.3, str. 49 (podpunkt 8):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA Uwaga wnioskodawcy odnosi się do stanowiska EMA i HAS.

Uwaga do Rozdz. 4.2.3, str. 49 (podpunkt 10):
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Analiza jakości życia miała charakter eksploracyjny, ale została uwzględniona w dokumentach EMA i HAS, w tym drugim stanowiła jeden z kluczowych elementów rekomendacji – są to wystarczające argumenty za uwzględnieniem tych wyników w AWA.

Uwaga do Rozdz. 4.3, str. 51 (niniejsza AK nie przedstawia wiarygodnego porównania interwencji z komparatorem):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA W AWA wskazano, że „Według wytycznych EMA dotyczących analizy klinicznej dla Ig stosowanych w PNO, skuteczność kliniczna powinna być potwierdzona w otwartych niekontrolowanych badaniach klinicznych trwających minimum rok (…)”. Niezależnie od stanowiska EMA i FDA w kwestii analizy klinicznej dla Ig w PNO, Agencja powinna określić wiarygodność wyników dla skuteczności/bezpieczeństwa stosowania fSCIg w porównaniu z wybranymi komparatorami – SCIg i IVIg.

Uwaga do Rozdz. 4.3, str. 51 (badanie kliniczne powinno trwać minimum 1 rok aby uniknąć seasonal bias):
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA

Uwaga do Rozdz. 5.1.1, str. 55, punkt 5:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Uwaga do Rozdz. 5.2.2, str. 58:
Uwaga zasadna. W AWA uwzględniono produkt o najkorzystniejszym współczynniku CER (Nanogy 5%, roztwór do infuzji, 50 mg/ml, 1 fiol.po 50 ml), jednak argumentacja wnioskodawcy wydaje się być zasadna, w związku w tym poniżej przedstawiono cenę maksymalną w odniesieniu do produktu leczniczego Privigen, roztwór do infuzji, 100 mg/ml, 1 fiol. a 50 ml, którego koszt za 1 g dla NFZ wynosi 135,67 PLN (cena netto za 1 g – 119,64 PLN). Cena netto za 1 g immunoglobulin produktu leczniczego HyQvia, przy której koszt jego stosowania nie jest wyższy od kosztów stosowania produktu leczniczego Privigen, roztwór do infuzji, 100 mg/ml, 1 fiol. a 50 ml wynosi 125,37 PLN (cena hurtowa brutto –142,17 PLN).

Uwaga do str. 61., tabela, pytanie: „Czy skuteczność …”:
Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie braku danych najwyższej jakości, w ramach których wykazano by brak różnic w efektywności klinicznej porównywanych interwencji. Agencja nie neguje zasadności rejestracji wnioskowanego leku, zwraca jednak uwagę, zgodnie z metodyką HTA, na brak najwyższej jakości danych klinicznych.

Uwaga do str. 63, akapit 2:
Uwaga niezasadna. Agencja otrzymała zlecenie Ministra Zdrowia na podstawie art. 35. ust.1, który odnosi się do leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, który nie ma odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu. Zatem Agencja wykonała Analizę Weryfikacyjną zgodnie z otrzymanym od Ministra Zdrowia zleceniem oraz zapisami ustawy refundacyjnej.

Uwaga do str. 63, akapity 3 i 4:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Szczegółowo odniesiono się do uwagi w komentarzu do uwagi do rozdz. 5.2.2, str. 58 oraz uwagi do str. 63, akapit 2 (powyżej).

Uwaga do str. 65, Tabela 43 str. 66, str. 67, str. 70:
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA

Uwaga do str. 70, ostatni akapit:
Uwaga niezasadna. Agencja zaznaczyła jedynie, że hipotetyczny wzrost diagnozowanych przypadków PNO wpłynie na zwiększenie wydatków na wnioskowaną technologię. Agencja nie odnosiła się do wydatków inkrementalnych ani kosztowej efektywności leczenia PNO z zastosowaniem Ig w stosunku do nieleczenia PNO.

1.

Krzysztof J. Filipiak

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3 str. 24; Rozdział 4.1.3.1 str. 28:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa informacji dotyczącej stosowania ezetymibu w polskiej praktyce klinicznej. Jednak niewielki odsetek populacji w głównych badaniach włączonych do analizy (ODYSSEY HIGH FH - 19%, natomiast w ODYSSEY ESCAPE brak jest danych) spełnia wymóg programu lekowego dotyczący wcześniejszej terapii ezetymibem.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3 str. 24; Rozdział 4.1.3.1 str. 28:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa informacji dotyczącej stosowania ezetymibu w polskiej praktyce klinicznej. Jednak niewielki odsetek populacji w głównych badaniach włączonych do analizy (ODYSSEY HIGH FH - 19%, natomiast w ODYSSEY ESCAPE brak jest danych) spełnia wymóg programu lekowego dotyczący wcześniejszej terapii ezetymibem.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3 str. 24; Rozdział 4.1.3.1 str. 28; Rozdział 8 str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie neguje, że bardziej prawdopodobnie pacjenci przyjmować będą dawkę 150 mg, jednak zwraca uwagę na zapis dotyczący dawkowania w ChPL umożliwiający stosowanie mniejszej dawki.

Punkt 3.5 str. 18
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Uwaga podkreśla, iż aktualnie nie są refundowane innowacyjne opcje terapeutyczne.

Rozdział 8 str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Uwaga dotyczy tytułu programu lekowego.

Rozdział 8 str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Uwaga dotyczy doprecyzowania czasu wykonania oceny skuteczności leczenia w programie lekowym.

Rozdział 8 str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie neguje, że bardziej prawdopodobnie pacjenci przyjmować będą dawkę 150 mg, jednak zwraca uwagę na zapis dotyczący dawkowania w ChPL umożliwiający stosowanie mniejszej dawki.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3 str. 24; Rozdział 4.1.3.1 str. 28
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa informacji dotyczącej stosowania ezetymibu w polskiej praktyce klinicznej. Jednak niewielki odsetek populacji w głównych badaniach włączonych do analizy (ODYSSEY HIGH FH - 19%, natomiast w ODYSSEY ESCAPE brak jest danych) spełnia wymóg programu lekowego dotyczący wcześniejszej terapii ezetymibem.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 27:
Uwaga zasadna. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja podkreślała fakt braku charakterystyki wyjściowej pacjentów sprzed włączenia zabiegów LDL-aferezy w badaniu ODYSSEY ESCAPE w związku z zapisami programu lekowego, które wskazują na ocenę braku skuteczności leczenia po 3 miesiącach leczenia definiowany „jako redukcja stężenia LDL-C o < 30% w stosunku do wartości wyjściowej określonej: przed rozpoczęciem procedury LDL aferezy (…)”.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej. ;

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 3.2. str. 14:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Uwaga doprecyzowuje zagadnienia problemu zdrowotnego.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4.1.3 str. 24; Rozdział 4.1.3.1 str. 28
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa informacji dotyczącej stosowania ezetymibu w polskiej praktyce klinicznej. Jednak niewielki odsetek populacji w głównych badaniach włączonych do analizy (ODYSSEY HIGH FH - 19%, natomiast w ODYSSEY ESCAPE brak jest danych) spełnia wymóg programu lekowego dotyczący wcześniejszej terapii ezetymibem.

Rozdział 8 str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Uwaga dotyczy tytułu programu lekowego.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 4.2.1.1. str. 30; Rozdział 4.3 str. 40; Rozdział 11 str. 74:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, co nie zmienia faktu iż analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdział 4.1.3.2 str. 28; Rozdział 12, Tabela 52 str. 79:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja nie podważa wyboru populacji najbardziej potrzebującej intensyfikacji leczenia hipolipemizującego. Jednak podkreśla, że populacja badań włączonych do analizy jest szersza od wnioskowanej.

Rozdział 4, str. 20, Tab. 10 (Parametr – Interwencja)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA wskazano, że „pacjenci kwalifikujący się do programu lekowego mają szczególnie wysoki poziom stężenia LDL-C i dla nich właściwa wydaje się dawka 150 mg; również mało prawdopodobna w tej grupie jest możliwość redukcji dawki, jednak takiej ewentualności nie można całkowicie wykluczyć.”

Rozdział 4, Str. 20, Tab. 10 (Parametr –Punkty końcowe); Powtórzono: Rozdział 4.1.3.2 str. 28 (1-szy punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA wskazano, że model opiera się – podobnie jak inne modele dla hipercholesterolemii – na analizie wpływu zastosowanego leczenia na wystąpienie zdarzeń sercowo naczyniowych. Podano też, że wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Nie zmienia to faktu, że analizę przeprowadzono w oparciu o surogat.

Rozdz. 4.1.2, Str. 22 (akapit 3)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nie kwestionowano faktu, że przedstawione przez wnioskodawcę dane są aktualne na dzień złożenia wniosku. Odszukana przez analityków publikacja ukazała się po złożeniu wniosku.

Rozdział 4.1.3, Str. 23, Tab. 11 (dodatkowe: błędne ITT)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA prawidłowo podano, że analizy nie przeprowadzono w oparciu o ITT, lecz mITT.

Rozdział 4.1.3, Str. 23, Tab. 11 (ODYSSEY HIGH FH, dodatkowe: pkt 1)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, stanowi powtórzenie wcześniejszych argumentów wnioskodawcy.

Rozdział 4.1.3., Str. 23, Tab. 11 (ODYSSEY LONG TERM dodatkowe: pkt 1),
Powtórzono: str. 24 oraz Rozdział 4.1.3.2. str. 28 Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3., Str. 23, Tab. 11 (ODYSSEY LONG TERM dodatkowe: pkt 3)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3., Str. 23, Tab. 11 (ODYSSEY ESCAPE), Powtórzono: Str. 28, Dodatkowe ograniczenia (6 punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3., Str. 24 (1-wszy punktor), Powtórzono: str. 28, Dodatkowe ograniczenia (4 punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3., Str. 24, 2-gi punktor, Powtórzono: Rozdział 4.1.3.2., str. 28, Dodatkowe ograniczenia (3 punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3.2., Str. 28 Dodatkowe ograniczenia (2-gi punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA wskazano, że podstawą wyboru wskazania były opinie ekspertów klinicznych i opinia Rady Przejrzystości nr 114/2017 (str. 11 czy 24 AWA).

Rozdział 4.1.3.2., Str. 28 Dodatkowe ograniczenia (7 punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.1.3.2, Str. 29 (1-szy punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.2.1.1., Str. 30 (Jakość życia wg kwestionariusza EQ-5D)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.2.1.1., Str. 30, (ostatni akapit)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.2.1.1., Str. 31 (Metaanaliza badań: ODYSSEY FHI, FHII, HIGH FH oraz LONG TERM – akapit 1)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.2.1.1., Str. 31 (Metaanaliza badań: ODYSSEY FHI, FHII, HIGH FH oraz LONG TERM – akapit 2)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 4.2.1.2., Str. 35 (TEAE ogółem)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.1.2. Str. 44 (akapit 3) oraz Powtórzono: Rozdział 5.3. Str. 51, Tabela 38, oraz Rozdział 5.3.2. Str. 53 (1-wszy punktor) i Rozdział 5.4., Str. 55 (2 punktor)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA. W uwadze Agencji zaznaczono jedynie, że wykorzystane dane dotyczą populacji szerszej niż wnioskowana. Nie sugerowano, że dostępne są bardziej właściwie dane.

Rozdział 5.1.2. Str. 45 (akapit 1) oraz Powtórzenie: Rozdział 5.4., Str. 54 (akapit 9 – Dane wejściowe do modelu (…))
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. W AWA zaznaczono, że nie wykazano bezpośredniego wpływu alirokumabu na redukcję zdarzeń sercowo naczyniowych, co jest zgodne z uwagą wnioskodawcy. W AWA podano również kilkakrotnie, że wnioskodawca przedstawił literaturę dowodzącą korelacji pomiędzy stężeniem LDL-C a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. (str. 28, 51, 54)

Rozdział 5.1.2, Str. 45 (akapit 2) oraz Powtórzono: Rozdział 5.3.2., Str. 52 (3 punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Sposób wyznaczania średniej ważonej różnicy pomiędzy terapiami jest w pełni jasny, zrozumiały i nie budzi żadnych wątpliwości. Wątpliwość dotyczyła stałości w czasie wykazanego efektu oraz racjonalności przyjętego założenia o dożywotnim przyjmowaniu suboptymalnej terapii w ramieniu komparatora ze 100% compliance.

Rozdział 5.1.2. Str. 45 (akapit 3) oraz Powtórzono: Rozdział 5.3.2.str. 52 (punktor 4 i 5)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA (jak wyżej).

Rozdział 5.1.2. Str. 45 (akapit 4) oraz Powtórzenie: Rozdział 5.3.2. Str. 52 (akapit 5)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, zawiera dodatkowe wyjaśnienia wnioskodawcy.

Rozdział 5.1.2. Str. 46 (akapit 4) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str.54 (ostatni punktor) oraz Str.55 (1-szy punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA, Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.

Rozdział 5.1.2. Str. 46 oraz Powtórzono: Rozdział 5.3. Str. 51 (Tabela 38), Str. 53 (punktor 2) oraz Rozdział 5.4. Str. 55 (punktor 3)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.2.1. Str. 48
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.3.1. Str. 51 (punktor 1 i 2) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str. 55 (punktor 5)
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.3.1. Str. 51 (punktor 3) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str. 55 (ostatni punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.3.2. Str. 52 (1-szy punktor) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str. 54 (Dane wejściowe do modelu (…) 2-gi punktor)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko. Agencja NICE ocenia dostępne dane naukowe w kontekście przenoszalności na populację brytyjską.

Rozdział 5.3.2. Str. 52 (2-gi punktor) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str. 54 (3 punktor od dołu strony)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA.

Rozdział 5.3.2. Str. 52 (akapit 7) oraz Powtórzono: Rozdział 5.4. Str. 55 (akapit 3)
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.

1.

Anna Pieczonka (Pfizer Polska Sp. z o.o.)

Wnioskodawca odniósł się do przedstawionych w AWA wątpliwości dotyczących przyjętych w obliczeniach BIA założeń dotyczących oszacowania liczebności populacji docelowej oraz proponowanych we wniosku wielkości dostaw preparatu. Uwagi nie wpływają na wnioskowanie AWA.

1.

Paweł Mierzejewski
(Gilead Sciences Poland Sp z o.o.)

Komentarz do uwagi 1, 4, 8
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA dotyczące wyboru komparatorów. Zepatier (elbaswir/grazoprewir) to produkt finansowany w GT 4 HCV w ramach programu lekowego B.71 „Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C terapią bezinterferonową”. Ponadto jest on zalecany przez najnowsze wytyczne praktyki klinicznej (AASLD/IDSA 2017, EASL 2016, PGE HCV 2017, DVA 2017, GSA 2017). Biorąc pod uwagę powyższe, powinien zostać uwzględniony jako technologia opcjonalna.

Komentarz do uwagi 2, 3, 5, 6
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.

Komentarz do uwagi 7, 10
Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca przedstawił dowody skuteczności VEL/SOF w populacji pacjentów po nieskuteczności inhibitora NS5A (welpataswir) zakażonych genotypem 2 i 3 HCV (badanie Gane 2016, które nie zostało włączone do analizy głównej). Dowody te zostały przedstawione w Aneksie A.5. AKL wnioskodawcy. Natomiast nie przedstawiono dowodów skuteczności VEL/SOF po nieskuteczności pozostałych inhibitorów NS5A, które są obecnie refundowane.

Komentarz do uwagi 9
Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie.

Komentarz do uwagi 11
Uwaga stanowi komentarz do wyników analizy wrażliwości, nie kwestionuje wyników przedstawionych w AWA.

1.

Paweł Mierzejewski
Gilead Sciences Poland
Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi 1.6 Wybrane przez Wnioskodawcę komparatory stanowią aktualny standard leczenia w świetle rekomendacji klinicznych oraz są technologiami medycznymi, które są obecnie w Polsce refundowane. Jednocześnie w świetle najnowszych komunikatów DGL NFZ dot. liczby zrefundowanych opakowań leków grazoprewir/elbaswir oraz daklataswir, należy stwierdzić, że udział tych preparatów w rynku terapii bezinterferonowych wzrasta. W związku z powyższym należałoby rozważyć preparaty grazoprewir/elbaswir oraz daklataswir, jako technologie opcjonalne do ocenianej.

Komentarz do uwagi 2.7 Agencja nie kwestionuje wysokiej efektywności klinicznej leku Epclusa. Jednakże bezpośrednie porównanie wnioskowanej terapii z aktywnym komparatorem (tj. alternatywną terapią bezinterferonową) byłoby użyteczne.

Komentarz do uwagi 3 AOTMiT podobnie ja inne agencje HTA uznaje SVR12 jako pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach nad leczeniem p. WZW C. Jednocześnie ocena wpływu wnioskowanej interwencji na przeżycie całkowite (OS) u pacjentów w populacji docelowej leczonych VEL/SOF byłaby wartościowa.

Komentarz do uwagi 4 Agencja podtrzymuje stanowisko przedstawione w AWA.

Komentarz do uwagi 5.11 Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA. Wnioskodawca przedstawił dowody skuteczności VEL/SOF w populacji pacjentów po nieskuteczności inhibitora NS5A (VEL/SOF±woksilaprewir) zakażonych genotypem 1 HCV (badanie Gane 2016, które nie zostało włączone do analizy głównej). Dowody te zostały przedstawione w Aneksie A.5. AKL wnioskodawcy. Natomiast nie przedstawiono dowodów skuteczności VEL/SOF po nieskuteczności pozostałych inhibitorów NS5A, które są obecnie refundowane.

Komentarz do uwagi 8 Agencja podtrzymuje stanowisko przedstawione w AWA. Przyjęty w analizie Wnioskodawcy horyzont był dożywotni. Wykorzystanie dożywotniego horyzontu czasowego jest najczęstszym podejściem dla analiz CUA dotyczących terapii bezinterferonowych w HCV. Dożywotni horyzont analizy może stanowić istotne ograniczenie w przypadku, gdy zaimplementowane do modelu dane dotyczące skuteczności pochodzą z krótkiego okresu obserwacji lub w sytuacji brak dowodów na skuteczność ocenianego leku w późniejszym okresie – po zaprzestaniu terapii. Należy podkreślić, że w ocenianej analizie ekonomicznej modelowanym efektem klinicznym była trwała odpowiedź wirusologiczna po 12 tygodniach od zakończenia terapii (SVR12).

Komentarz do uwagi 9 Przekazany model ekonomiczny nie daje możliwości modyfikacji jego struktury. W modelu Wnioskodawcy brak możliwości edycji licznych arkuszy. Powyższe uniemożliwia pełną weryfikację modelu Wnioskodawcy w zakresie możliwości powtórzenia kalkulacji i oszacowań, jak również przeprowadzenie kalkulacji i oszacowań po modyfikacji dowolnej z wprowadzanych wartości oraz dowolnego z powiązań pomiędzy tymi wartościami, w szczególności danych kosztowych technologii wnioskowanej i alternatywnych. Agencja zgłosiła Wnioskodawcy powyższy problem w piśmie, znak OT.4331.3.2017.TT.2 z dnia 10.11.2017, informującym o niezgodnościach przedłożonych analiz względem wymagań minimalnych, jednakże Wnioskodawca w odpowiedzi nie ustosunkował się do niniejszej prośby.

Komentarz do uwagi 10 Uwaga zasadna, jednakże nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Komentarz do uwagi nr 12 Uwaga zasadna. Przyjęte, arbitralne, rozpowszechnienie terapii VEL/SOF wpływa na niepewność wyników analizy wpływu na budżet (AWB).

Komentarz do uwagi nr 13 Uwaga zasadna. W AWA zaznaczono, iż wyznaczona liczebność pacjentów w latach 2017-2020, która została oszacowana na podstawie zaobserwowanego wzrostu liczby pacjentów leczonych w ramach programów leczenia przewlekłego WZW-C w latach 2012–2016, potwierdzają aktualne dane uzyskane od NFZ. Wyniki wariantu A1, przytoczonego przez Wnioskodawcę, jako wariantu najlepiej odzwierciedlającego rozpowszechnienie terapii bezinterferonowych, różnią się od wariantu podstawowego o około 2-3 mln PLN rocznie. Biorąc pod uwagę odsetek osób, u których oceniana technologia byłaby stosowana po objęciu jej refundacją, wg opinii ekspertów oraz odsetek pacjentów stosujących terapię interferonową wg najnowszych danych NFZ, szacowania Wnioskodawcy, odnośnie aktualnej i przyszłej sprzedaży wnioskowanego leku, w wariancie podstawowym, obarczone są niepewnością.

Komentarz do uwagi nr 14 Uwaga zasadna. Nieuwzględnienie w analizach Wnioskodawcy preparatu Zepatier, którego koszt jest aktualnie niższy od komparatorów uwzględnionych w analizach, może wpływać na niedoszacowanie wyników AWB Wnioskodawcy.

Komentarz do uwagi nr 15 Uwaga zasadna, jednakże nieuwzględnienie w analizie krótszych schematów dawkowania komparatorów może wpływać na niedoszacowanie wyników analizy wpływu na budżet Wnioskodawcy.

Komentarz do uwagi nr 16 Biorąc powyższe pod uwagę Agencja podtrzymuje stanowisko przedstawione w AWA, iż wątpliwości dotyczące: założeń odnośnie udziału preparatu Epclusa w rynku leków bezinterferonowych, odsetka pacjentów stosujących terapię bezinterferonową w świetle aktualnych danych NFZ, nieuwzględnienia w analizie preparatu Zepatier oraz możliwości zastosowania krótszych schematów leczenia preparatami Viekirax i Exviera, istnieje prawdopodobieństwo, iż wyniki analizy wpływu na budżet Wnioskodawcy mogą być niedoszacowane.

1.

Maciej Trybulec
Sanofi Pasteur sp z.o.o

Komentarz do uwagi 1
Uwaga zasadna. Według Agencji należy mieć na uwadze, że zgodnie z wytycznymi, optymalna konstrukcja modelu ekonomicznego powinna uwzględniać wyniki zdrowotne, dla interwencji oraz komparatorów, określone na podstawie analizy klinicznej.

Komentarz do uwagi 2
Agencja bierze pod uwagę nowe, nieprzedstawione w analizie klinicznej Wnioskodawcy, nieopublikowane dowody naukowe dla podgrupy od 66 roku życia.

1.

Przemysła Kułach
AbbVie Polska Sp. z o.o.

1. Wnioskodawca wskazał pominiętą w AE i AWA aktualizacji wytycznych ESMO (tzw. eUpdate) oraz nową analizę interim opublikowaną 12.12.2017 r.

2. Wnioskodawca podtrzymuje, że przeprowadził porównanie pośrednie. Należy zaznaczyć, że zgodnie z wytycznymi AOTMiT 2016 (s. 25) zestawienie wyników nie jest porównaniem pośrednim: W przypadku braku możliwości przeprowadzenia porównania pośredniego przez wspólne ramię referencyjne (badania bez grupy kontrolnej) można rozważyć wykorzystanie innych metod, takich jak: − proste zestawienie badań bez dostosowania (ang. naïve comparison); (…)

3. Wnioskodawca nie zgodził się z oszacowaniem cen progowych na podstawie art. 13 ustawy o refundacji. Należy zaznaczyć, że zgodnie z art. 13 ust. 3: Jeżeli analiza kliniczna, o której mowa w art. 25 pkt 14 lit. c tiret pierwsze, nie zawiera randomizowanych badań klinicznych, dowodzących wyższości leku nad technologiami medycznymi, w rozumieniu ustawy o świadczeniach, dotychczas refundowanymi w danym wskazaniu, to urzędowa cena zbytu leku musi być skalkulowana w taki sposób, aby koszt stosowania leku wnioskowanego do objęcia refundacją nie był wyższy niż koszt technologii medycznej, w rozumieniu ustawy o świadczeniach, dotychczas finansowanej ze środków publicznych, o najkorzystniejszym współczynniku uzyskiwanych efektów zdrowotnych do kosztów ich uzyskania.

4. Wnioskodawca nie zgodził się z wykorzystaniem użyteczności z publikacji Beusterien 2010. Analitycy Agencja podtrzymują swoje stanowisko – użyteczności wykorzystane w analizie ekonomicznej wnioskodawcy wydają się być zawyżone.

5. Wnioskodawca nie zgodził się z modelowaniem PFS za Mato 2017, przy jednoczesnym modelowaniu OS za M14-032. Wnioskodawca słusznie wskazał, że tak modelowane krzywe przecinają się po 20 miesiącach modelowania. Ponieważ odsetek pacjentów w stanie PFS musi być mniejszy od odsetka pacjentów w stanie OS, od 21 miesiąca modelowania wszyscy żyjący pacjenci znajdują się w stanie PFS – de facto krzywa PFS po 20 miesiącu jest modelowana na podstawie OS. Wszyscy pacjenci pozostają w stanie PFS do śmierci, co nie wydaje się poprawne z uwagi na naturę schorzenia. W opinii wnioskodawcy nieprawidłowe z metodologicznego punktu widzenia jest modelowanie na podstawie danych o skuteczności pochodzących z różnych źródeł. Wnioskodawca zwrócił ponadto uwagę na różnice w badanych populacjach. Analitycy Agencji zgadzają się z ograniczeniami wskazanymi przez wnioskodawcę. Należy jednak podkreślić, że wobec danych klinicznych o ograniczonej jakości wyniki skuteczności praktycznej za Mato 2017 również powinny być wzięte pod uwagę w procesie decyzyjnym. Analiza wykorzystująca do modelowania PFS dane za Mato 2017 została przedstawiona przez wnioskodawcę jako jeden ze scenariuszy analizy wrażliwości. Analitycy Agencji zgadzają się, że analizę na podstawie badania Mato 2017 należy traktować jako scenariusz analizy wrażliwości. Niezależnie od źródła danych na temat skuteczności Venclyxto jest technologią droższą i skuteczniejszą, ICUR w analizie deterministycznej przewyższa przyjęty próg w wysokości 3xPKB per capita, a prawdopodobieństwo użyteczności kosztowej oszacowane w analizie probabilistycznej jest niewielkie. Oszacowany ICUR należy traktować z ostrożnością z uwagi na brak porównania pośredniego lub bezpośredniego pomiędzy wnioskowaną interwencją i komparatorem.

6. Pozostałe uwagi stanowią w przeważającej mierze powtórzenie argumentów z analiz wnioskodawcy.

2.

prof. dr hab. Iwona Hus
Katedra i Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie

Uwagi dotyczą głównie konstrukcji programu lekowego. Nie wpływają na ostateczne wnioskowanie z AWA.