Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Barbara Radecka

Agnieszka Jagiełło Gruszfeld

Zbigniew Nowecki

Katarzyna Pogoda

Leszek Kozłowski

Bogumiła Czartyska-Arłukowicz

Dawid Murawa

Renata Duchnowska

Wiktor Janicki (Roche Polska)

Komentarz do uwag:
Należy mieć na uwadze, że badanie NeoSphere jest badaniem drugiej fazy o małej liczebności próby, zaprojektowanym w celu oszacowania różnic w zakresie tpCR (całkowitej odpowiedzi patologicznej).

Dla porównania P+T+Dx vs T+Dx obserwowano istotne statystycznie (IS) różnice w częstości występowania tpCR: prawdopodobieństwo uzyskania tpCR było prawie 2 razy większe w grupie P+T+Dx [39,3% vs 21,5%, RB = 1,83 (95% CI: 1,19; 2,81)].

Pomimo IS różnic dla punktu tpCR nie zaobserwowano IS poprawy przeżycia bez zdarzeń związanych z chorobą (EFS) oraz poprawy przeżycia bez wznowy (DFS) na poziomie badania NeoSphere.

Ponadto w 5-letniej obserwacji badania NeoSphere:
• zmarło 8 (7,5%) chorych w grupie P+T+Dx i 6 (5,6%) w grupie T+Dx (różnica nieistotna statystycznie);
• nie stwierdzono IS różnic w częstości wykonywania zabiegu oszczędzającego pierś, zamiast wyjściowo planowej amputacji między grupami P+T+Dx vs T+Dx (odpowiednio 23,2% vs 22,6%);
• stwierdzono IS, dla parametru RD, różnice w punkcie końcowym: przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych [RD=0,05 (0,003; 0,090) p = 0,0348]; upośledzenie czynności lewej komory lub zastoinowa niewydolność serca [RD=0,07 (0,01; 0,12) p = 0,0284]; obniżenie LVEF do <50% i o ≥10 p.p. względem wartości wyjściowej [RD=0,07 (0,01; 0,12) p = 0,0284] na niekorzyść grupy P+T+Dx.

W przytoczonej przez Wnioskodawcę metaanalizie Cortazar 2014 (sponsor FDA) istnieje rozbieżność w analizie związku pCR z wynikiem klinicznym na poziomie indywidualnej chorej oraz na poziomie badania. W analizie związku pCR z wynikiem klinicznym indywidualnej chorej na raka piersi (patient-level analysis) uzyskano wyniki świadczące o istotnym związku uzyskania pCR, zdefiniowanej jako eradykacja raka zarówno z piersi jak i węzłów chłonnych. Natomiast wyniki analizy wartości predykcyjnej pCR na poziomie badania (trial-level analysis) wykazały słaby związek tego punktu końcowego z EFS [R²=0,03 (95% CI: 0,00; 0,25)], jak i z OS [R²=0,24 (95% CI: 0,00; 0,70)] w całej populacji chorych na raka piersi leczonych w badaniach RCT. Autorzy metaanalizy Cortazar 2014, na podstawie wyników analizy typu trial-level, nie uznają pCR jako zwalidowanego surogatu poprawy EFS i OS.

Według autorów metaanalizy Broglio 2016 (sponsor Roche Kanada) siła związku pCR
z przeżyciem może być zróżnicowana w zależności od ocenianej terapii, co powinno być uwzględniane w projektowaniu badań klinicznych oceniających terapie neoadjuwantowe.

Ponadto przytoczone uwagi odnalazły odzwierciedlenie w negatywnych rekomendacjach refundacyjnych zagranicznych agencji HTA:

·IQWiG (Niemcy) – występuje podejrzenie negatywnego efektu terapii pertuzumabem w związku z wynikami dla punktu końcowego „przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych”; brak IS różnic pomiędzy grupami dla punktów końcowych: śmiertelność, chorobowość, działania niepożądane; jakość życia nie była badana w NeoSphere;

·HAS (Francja) – dostępne dane kliniczne uznano za niewystarczające dla oceny korzyści klinicznej pertuzumabu;

·CADTH (Kanada) – Komitet nie mógł dojść do wniosku, czy terapia neoadjuwantowa P+T+Dx przynosi korzyść kliniczną w porównaniu do terapii T+Dx we wnioskowanym wskazaniu; pCR nie jest zweryfikowany jako surogat dla punktu końcowego EFS i OS.

·NCPE (Irlandia) – w analizie użyto tpCR jako surogat dla polepszonego przeżycia wolnego od zdarzeń; tpCR nie jest zwalidowanym surogatem dla tego punktu końcowego.

W pozytywnej rekomendacji przytoczonej w AWA, NICE (Wielka Brytania) pomimo niepewności odnośnie pCR, zaakceptował, iż związek pCR z długoterminowym przeżyciem był bardziej prawdopodobny, niż jego brak.

ERG NICE stwierdza, że metaanalizy Cortazar, Berrutti oraz Broglio są ze sobą spójne. ERG przyjmuje, że na poziomie pacjenta istnieją dowody na to, że osoba odpowiadająca na pCR odpowiada niższym ryzykiem EFS i OS. Jednakże dowody wskazujące, że pozytywny efekt leczenia wpływa pozytywnie na OS, nie są przekonujące. W połączeniu z faktem, że ww. związek może zależeć od rodzaju podanego leczenia, ERG stwierdziło, że pozytywny związek między pCR a OS (ogólnie lub dla danego leczenia) nie jest udowodniony i jest konieczne potwierdzenie tego związku w badaniach dotyczących pacjentów z rakiem piersi z pozytywnym wynikiem HER2, leczonych schematami dostosowanymi do konkretnego podtypu.

EMA w dokumencie EPAR stwierdza, że w kontekście całokształtu danych, w szczególności, silnego biologicznego uzasadnienia kombinacji przynoszącej skuteczne wyniki w przerzutach, dopuszczalnego profilu toksyczności i obserwowanego efektu pCR, skuteczność została uznana za potwierdzoną. Jednakże na przewagę pertuzumabu w badaniu NEOSPHERE nie wskazują istotne statystycznie punkty końcowe jak DFS i OS. W celu określenia długotrwałej skuteczności pertuzumabu
w terapii neoadiuwantowej, wymagane są dane oceniające DFS i OS.

Badanie APHINITY zostało włączone warunkowo w załączniku II, jako porejestracyjne badanie dotyczące skuteczności (post-authorisation efficacy study, PAES). Również oczekuje się dalszych danych dotyczącego bezpieczeństwa z badania porejestracyjnego BERENICE.

FDA w dokumencie z 2014 roku pt.: „Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval” dopuszcza możliwość przyspieszonej rejestracji na podstawie pCR jako pierwszorzędowego punktu końcowego, pod warunkiem potwierdzenia istotnej klinicznie i statystycznie korzyści ze stosowania leku wykazanej poprawą
w EFS, DFS lub OS.

Obecnie brak jest i nie są prowadzone badania potwierdzające zależność uzyskania pCR na wynik EFS, DFS lub OS podczas terapii pertuzumabem.

Agencja bierze pod uwagę opinie ekspertów klinicznych oraz przytoczone przez Wnioskodawcę dowody. Jednakże w związku z ww. ograniczeniami, dotyczącymi pCR jako surogatowego punktu końcowego oraz brakiem jednoznacznych dowodów naukowych (w zakresie punktów końcowych istotnych z punktu widzenia pacjenta
tj. EFS i OS) wskazujących na przewagę schematu P+T+Dx nad T+Dx we wnioskowanym wskazaniu, Agencja podtrzymuje własne stanowisko przedstawione w AWA.