Biuletyn Informacji Publicznej

1.

prof. Alina Kułakowska

Klinika neurologii UM
w Białymstoku

Konsultant d/s neurologii
w woj. podlaskim

Prezes Elekt
Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

Zgłaszający nie przedstawiają żadnych uwag formalnych do AWA, w związku z czym przedstawiono wspólne odniesienie się do zgłoszonych komentarzy wymagających odniesienia.

Zgłoszono trzy zasadnicze wątki będące przedmiotem dyskusji:
1) przedstawienie przez analityków Agencji w ramach analizy klinicznej wyników dla populacji zgodnej z intencją leczenia (ang. ITT – intention to treat population);
2) zwrócenie uwagi na znaczenie punktu końcowego związanego z wykazaniem braku cech klinicznych i rezonansowych aktywności choroby (ang. NEDA – no evidence of disease activity);
3) przytoczenie wyników z publikacji Signori 2020 oraz wstępnych wyników badania CLASSIC MS nieuwzględnionych w AWA.

Ad.1). Odnosząc się do analizy klinicznej sporządzonej przez Agencję słusznie zwrócono uwagę, że zawiera wyniki dla populacji ITT, szerszej niż wnioskowana oraz szerszej niż wskazanie rejestracyjne. Zgłaszający przedstawiają argumentację dotyczącą wyższej skuteczności z subpopulacji z dużą aktywnością choroby, będącej przedmiotem analiz z 2018 roku. Analitycy dokonując przeglądu literatury oraz analizy wyników raportowanych w licznych analizach post-hoc do badania klinicznego CLARITY uznali, że zauważalna jest wysoka heterogeniczność w definicji populacji HDA (ang. High disease activity) oraz ewolucja w czasie. Jeden ze zgłaszających (prof. Sławek) zwrócił zasadną uwagę, że wraz z biegiem lat proponowane jest wykorzystanie wysoce skutecznych terapii dla szerszych grup pacjentów, na coraz wcześniejszym etapie choroby. Mając na uwadze powyższe analitycy zgodnie ze sztuką HTA przedstawili wyniki z najwyższego poziomu wiarygodności raportowane przez pełną populację badania CLARITY, którego kryteria włączenia są zbieżne z wnioskowanymi, co zostało przedstawione również w analizach wnioskodawcy. Uwagę zwraca również fakt, że autorzy badania nie wykazali istotnych statystycznie różnic pomiędzy wynikami populacji ITT oraz HDA utrzymując wniosek o wysokiej skuteczności kladrybiny.

Ad.2). Odnosząc się do wyników dla NEDA należy zauważyć, że nie ma dowodów na porównanie efektu terapeutycznego z interferonami, w związku z czym ocena wyższej skuteczności jest ograniczona względem terapii dostępnych w ramach programu B.29. Pozostałe dane ze skonstruowanych metaanaliz sieciowych wskazują na istotną statystycznie wyższość kladrybiny nad pegylowanym interferonem, octanem glatirameru, teryflunomidem oraz fumaranem dimetylu. Należy zauważyć że nie wykazano żadnych istotnych różnic wobec postępu niepełnosprawności u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.

Ad.3). Publikacja Signori 2020 przytaczana przez ekspertów jest opisem badania retrospektywnego z grupą kontrolną, łączące dane obserwacyjne z danymi z badania klinicznego – porównanie z dopasowaniem kohort, wyniki zostały przedstawione w analizie wnioskodawcy – AKL rozdział 7.2 str 241-253. Badanie nie spełniało kryteriów włączenia do przeglądu w ramach AWA, w związku z czym nie przedstawiano wyników, z uwagi na istnienie dowodów z wyższego poziomu wiarygodności.

Badanie CLASSIC MS zostało zarejestrowane w 2019 roku, jako próba jednoramienna open-label, w medycznych bazach informacji naukowej nie zidentyfikowano żadnych odniesień do publikacji pełnotekstowych opisujących metodologię badania, czy kryteria włączenia pacjentów. W badaniu bierze udział 99 ośrodków, z których 5 znajduje się w Polsce (część zgłaszających jest pracownikami tych ośrodków). Zgłaszający powołują się na prezentację podczas wirtualnego kongresu MS VIRTUAL 2020 ACTRIMS-ECTRIMS MEETING
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/2-classic-ms-8-14-years-ltfu.pdf), która odbyła się w dniach 11-13 września 2020 roku oraz rok później podczas ECTRIMS 2021 Virtual Congress, 13-15 października 2021 roku
(https://medical.emdserono.com/content/dam/web/health-care/biopharma/web/USMI/congress-presentations/Cladribine-2-Giovannoni-G-et-al-CLASSIC-MS-Long-term-Efficacy-and-Real-World-Treatment-Phase-III-Parent.pdf).W związku z brakiem indeksacji prezentacje posterowe nie stanowią dowodu notoryjnego, analiza wnioskodawcy również nie zawiera odniesienia do wyników badania, odnotowano jedynie wzmiankę o trwającym statusie badania.

2.

prof. Halina Bartosik-Psujek

Konsultant Wojewódzka
w dziedzinie neurologii

3.

dr hab. Waldemar Brola

prof. UJK

4.

prof. Monika Adamczyk-Sowa

Kierownik Katedry
i Kliniki Neurologii
Wydziału Nauk Medycznych
w Zabrzu
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prezes Elekt
Sekcji SM i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego

5.

prof. Konrad Rejdak

6.

prof. Jarosław Sławek

7.

Przemysław Puz

8.

Marzena Maciągowska-Terela

9.

Malina Wieczorek

Prezes Fundacji
SM-walcz o siebie

10.

Maciej Świat

11.

prof. Przemysław Nowacki

12.

prof. Jacek Losy

13.

Dominika Czarnota-Szałkowska

Sekretarz Generalna

Polskie Towarzystwo Stwardnienia Rozsianego

14.

Patrycja Zięba

Merck Sp. z o.o.

Uwaga 1 dotyczy przedstawienia wyników dla populacji ITT w ramach analizy klinicznej
Odpowiedź przedstawiono w Ad.1) opisanym wyżej, różnice omówione przez wnioskodawcę w analizach zostały wskazane prawidłowo, jednak wyodrębnianie populacji definiowanej w ten sposób nie jest zasadne, wyniki nie są „znacząco lepsze” populacja ITT nie jest znacznie szersza od wnioskowanej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 2 dotyczy porównania wniosków z postępowaniem dot. Mavenclad prowadzonym w 2018 r.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA, każdy wniosek należy traktować indywidualnie.

Uwaga 3 dotyczy wniosku z porównania z fumaranem dimetylu
Uwaga niezasadna, analitycy przedstawili właściwe i zweryfikowane wyniki, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA. Wnioskodawca chaotycznie wskazuje również w tym punkcie na wyniki z publikacji Signori 2020 oraz badania CLASSIC MS, nie odnosząc się do definicji populacji w jakiej zostały przeprowadzone, stanowisko ws. wskazanych dowodów zostało omówione wyżej w Ad.3).

Uwaga 4 dotyczy złożenia wyjaśnień przez wnioskodawcę odnośnie dołożenia wszelkich starań w celu zdobycia danych
Analitycy zwracają uwagę, że obieg korespondencji nie został przedstawiony przez wnioskodawcę w ramach analiz pierwotnych, ani uzupełnienia, co do których odnosi się komentarz AOTMiT, należy także wskazać nieskuteczność działań podjętych przez wnioskodawcę.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 5 stanowi polemikę z wnioskami analityków Agencji dotyczącymi wyższości rzetelnych danych gromadzonych w bazach płatnika publicznego nad opiniami eksperckimi
Wnioskodawca nie przedstawia właściwego odniesienia się do uwagi, powtarzając stanowisko analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 6 dotyczy wyjaśnień w związku z przeprowadzonym badaniem ankietowym
Wnioskodawca nie przedstawił odniesienia się do ograniczenia wskazanego przez AOTMiT, powielając jedynie opis z własnych analiz.
Analitycy podtrzymują stanowisko odnośnie niskiej jakości przeprowadzonego badania ankietowego, uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 7 dotyczy badania rzeczywistej praktyki klinicznej przeprowadzonego przez Agencję.
Analitycy są dysponentem dokładnych danych dotyczących indywidualnych pacjentów leczonych w ramach programu B.29 i wskazują na błędną interpretacje domniemywań wnioskodawcy, który w ramach uwagi 4 przyznał, że nie ma dostępu do żadnych danych rzeczywistych. Wnioskodawca sugeruje rozwiązanie systemowe dotyczące złagodzenia kryteriów zmiany leczenia na leki o wysokiej skuteczności i tym samym szybsze ich włączenie w przypadku nieskuteczności 1. linii, co jest zgodne z aktualną strategią leczenia i celami terapeutycznymi, jednocześnie wskazując wcześniej na wyższą użyteczność wnioskowania o skuteczności kladrybiny na podstawie zawężonych populacji z badań klinicznych.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 8 dotyczy metodologii oszacowań wynikających z art. 13 ustawy o refundacji przeprowadzonych przez Agencję.
Należy zaznaczyć, że ograniczenia wskazywane przez wnioskodawcę, choć zasadne, nie mają wpływu na interpretację zapisów art. 13 UoR. Z kolei po zmianie Rozporządzenia o wymaganiach minimalnych w styczniu 2021 r., tj. powtórzeniu w nim wprost zapisów UoR, ranking CUR służy jedynie wskazaniu komparatora, którego koszty będą wyznaczały górną granicę kosztów wnioskowanej interwencji. Aktualna interpretacja art. 13 każe traktować sformułowanie „koszty stosowania” w sposób dosłowny i w razie niewykazania przewagi w badaniu RCT, przeprowadzić de facto analizę minimalizacji kosztów.

Uwaga 9 dotyczy ograniczenia analizy ekonomicznej związanego z brakiem uwzględnienia kolejnych linii leczenia podkreślonego przez analityków Agencji
Analitycy podtrzymują swoje stanowisko – przedstawiony model znacznie odbiega od praktyki klinicznej z powodu braku modelowania kolejnych linii leczenia, co podważa zasadność wykorzystania otrzymanych wyników do oceny użyteczności kosztowej kladrybiny. Brak modelowania kolejnych linii leczenia został wskazany jako ograniczenie zarówno przez wnioskodawcę, jak i autorów AWA Mavenclad z 2018 roku.

Uwaga 10 dotyczy wskazania przez analityków cen rzeczywistych miligrama kladrybiny sprawozdawanych w ramach obecnie funkcjonującego programu B.46
Wnioskodawca stoi na stanowisku, że nie posiada informacji na temat realnie rozliczanych cen wnioskowanej technologii, zwraca uwagę na konserwatywne podejście w analizach.
Analitycy zwracają uwagę, że wnioskodawca skorzystał z przedstawienia oszacowań cen z bazy MEDI.price dostępnej w serwisie GET MEDI, w związku z czym dysponował właściwymi danymi.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 11 dotyczy analizy udziałów przejmowania rynku leków w programie B.29 przez fumaran dimetylu
Argumentacja wnioskodawcy dotycząca wyższości jest bezprzedmiotowa, ponieważ wykazanie przewagi w skuteczności klinicznej nie jest bezpośrednio powiązane z praktyką kliniczną. Analitycy co do własnych oszacowań zgłosili wyczerpujące ograniczenia zarówno we wstępie jak i stosownych fragmentach, jednak uwagę zwraca fakt, że przedstawiony trend przejmowania udziałów przedstawiony przez analityków jest cenną obserwacją, nie raportowaną dotychczas.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 12 dotyczy wskazanego przez analityków ograniczenia w ramach analizy klinicznej dotyczącego braku dowodów na skuteczność kladrybiny u pacjentów, którzy zgodnie z oceną wykazują niestabilne zaburzenia psychiczne.
Wnioskodawcę posiłkuje się nieprawdą wskazując, że każde badanie eksperymentalne zawiera wskazane ograniczenie, wnioskodawca nie odniósł się do wnioskowania dotyczącego skuteczności klinicznej kladrybiny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 13 dotyczy ograniczenia wskazanego przez analityków, zgodnie z którym zwrócono uwagę, że zapisy programu lekowego nie precyzują jakie choroby współistniejące mogłyby powodować wyłączenie pacjenta z programu
Wnioskodawca w ramach odpowiedzi odniósł się do przeciwskazań zgodnych z ChPL, oraz opis wiarygodności wewnętrznej przeprowadzony we własnych analizach. Odpowiedź nie dotyczy zarzutu wskazanego przez analityków.
Uwaga niezasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 14 dotyczy rozbieżności w kryteriach kwalifikujących do proponowanego programu lekowego
Wnioskodawca powielił argumentacje przedstawiona w ramach odpowiedzi na pismo w sprawie niespełnienia wymagań minimalnych dla analiz, stanowiącego Aneks w niniejszym postępowaniu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 15 dotyczy braku podjęcia prób w sprawie określenia wpływu DMD na przeżycie całkowite pacjentów z SM Wnioskodawca nie przedstawił właściwego odniesienia się do zastrzeżenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga 16 dotyczy ograniczenia wnioskowania o skuteczności klinicznej przedstawionego przez analityków, które dotyczyło możliwości zastosowania natalizumabu i alemtuzumabu przed leczeniem kladrybiną
Wnioskodawca słusznie wskazuje że należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania produktu leczniczego stosowanego uprzednio. Wnioskodawca nie przedstawił argumentacji wyjaśniającej zastosowanie wskazanego ograniczenia w badaniu CLARITY, ponieważ istniały w opinii autorów badania przesłanki uzasadniające takie ograniczenie populacji.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 17 stanowi dyskusję z ograniczeniem analityków Agencji dotyczącym wyjściowego stanu sprawności EDSS na wyniki porównania pośredniego.
Należy wskazać że ograniczenie zostało zaraportowane przez autorów metaanaliz sieciowych, w związku z czym stanowisko wnioskodawcy o niskim prawdopodobieństwie wpływu jest zgodne ze stanowiskiem analityków.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 18 dotyczy braku wyników w ramach obszernych analiz wnioskodawcy dotyczących wpływu kladrybiny na zwiększone ryzyko limfopenii.
Wnioskodawca przyznaje, że zawsze zaobserwujemy wynik niekorzystny dla kladrybiny. Nie przeprowadzono jednak oceny pozwalającej na ocenę ciężkości tego efektu.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga 19 dotyczy przyjętych przedziałów ufności w publikacji źródłowej
Wnioskodawca wskazuje, że istotność utrzyma się na innym niż zaraportowany przedział ufności.
Analitycy przyjmują argumentację, jednak raportowanie wyników w publikacjach powinno być prowadzone w sposób spójny.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA