Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Marek Wleklik
Takeda

Uwaga do Rozdz. 9, str. 98-99:

Uwaga zasadna.

W AWA nie przedstawiono rekomendacji PBAC 2015, która jest pozytywna w przypadku pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim WZJG z odnotowanym niepowodzeniem terapii standardowej (5-ASA, kortykosteroidy, immunosupresanty): „7.5 The PBAC noted the proposed clinical place for vedolizumab in the re-submission was after failure of the conventional agents (5-ASAs, corticosteroids, and immunomodulators), as for infliximab. The PBAC noted the ESC’s concern that the TGA indication suggests vedolizumab could be used as second line therapy. Noting the consumer comments about the application, the PBAC considered that the clinical place for vedolizumab would be as alternative treatment to infliximab in adult patients with moderate to severe ulcerative colitis.” Zatem rekomendacja stawia wedolizumab jako alternatywę dla infliksymabu. Rekomendacja nie odnosi się do pacjentów po niepowodzeniu terapii TNFα. Rekomendacja PBAC 2015 zastępuje negatywną rekomendację PBAC 2014.

W rekomendacji HMMC 2015 zawarto informacje: „HMMC Recommendation: Vedolizumab is the Commissioning responsibility of CCGs. NOT RECOMMENDED FOR PRESCRIBING IN PRIMARY CARE. RECOMMENDED FOR RESTRICTED USE IN SECONDARY CARE”. Zgodnie z AWA: „Rekomendacja negatywna dla zastosowania wedolizumabu w ramach leczenia pierwszego rzutu pacjentów z czynnym WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Rekomendacja pozytywna z ograniczeniem. W przypadku leczenia drugiego rzutu Wedolizumab stosowany u pacjentów na WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα. W przypadku stosowania WED w pierwszej linii leczenia biologicznego, gdy jego cena nie jest najniższa spośród leków biologicznych, specjaliści żądający refundacji powinni dostarczyć dane kliniczne przemawiąjące na korzyść takiej decyzji.” Zatem w AWA przedstawiono informację, że HMMC rekomenduje stosowanie wedolizumabu u pacjentów z WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim, którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα. W związku z powyższym uwagę odnośnie rekomendacji HMMC 2015 można uznać za niezasadną.

Analitycy Agencji wskazali rekomendacje CADTH 2015 jako pozytywną z ograniczeniem, zgodnie z AWA: „Rekomendacja pozytywna z ograniczeniem. Leczenie za pomocą wedolizumabu pacjentów dorosłych z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim z niedostateczną odpowiedzią na leczenie/ utraconą odpowiedzią na leczenie lub wykazujących nietolerancję na standardową terapię infliksymabem, lekami z grupy anty TNFα”, co jest zgodne z treścią rekomendacji : „The CADTH Canadian Drug Expert Committee (CDEC) recommends that vedolizumab be listed for the treatment of adult patients with moderately to severely active ulcerative colitis (UC) who have had an inadequate response, loss of response to, or were intolerant to either conventional therapy or infliximab, a tumour necrosis factor (TNF) alpha antagonist,(…)”. W związku z powyższym uwagę odnośnie rekomendacji CADTH 2015 można uznać za niezasadną.

Dla rekomendacji HAS 2015 przedstawiono treść głównej decyzji oraz jej uzasadnienie: „In TNFα antagonist naϊve patients, reimbursement is not recommended due to an insufficient actual benefit”.

Informację dotyczące SMC 2015 zostały poprawnie przedstawione w tabeli 62., podpis pod tabelą stanowi błąd edytorski. Zgodnie z tab. 62 AWA: „Entyvio (wedolizumab) jest zaakceptowany do użycia w ramach szkockiego NHS w leczeniu dorosłych pacjentów na WZJG o nasileniu umiarkowanym i ciężkim którzy wykazywali niedostateczną odpowiedź na leczenie, utracili odpowiedź na leczenie lub wykazywali nietolerancję na leczenie konwencjonalne lub terapie za pomocą antagonistów TNFα”.

Uwaga do Rozdz. 3.4.1, str.23-24:

Uwaga niezasadna

W przypadku pacjentów nieodpowiadających na dożylne steroidy autorzy wytycznych ECCO2017 sugerują zastosowanie cyklosporyny, infliksymabu, takrolimusu lub ewentualnie interwencji chirurgicznej, natomiast nie uwzględniają wedolizumabu. Niedostateczna odpowiedź lub brak tolerancji lub przeciwwskazania do leczenia kortykosteroidami to warunki, które musi spełniać pacjent przy kwalifikacji do wnioskowanego PL.

Uwaga Agencji zwraca jedynie uwagę, że aktualne wytyczne europejskie nie przewidują zastosowania WED dla pacjentów po niepowodzeniu leczenia dożylnymi kortykosteroidami, a tacy pacjenci zgodnie z kryteriami włączenia mogą być kwalifikowani do wnioskowanego PL.

Uwaga do Rozdz. 5.2.2, str. 70:

Uwaga niezasadna.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko odnośnie zachodzenia okoliczności art. 13 ust. 3. ustawy o refundacji. Porównanie pośrednie nie jest równorzędne z badaniami bezpośrednio porównującymi interwencje. Agencja stoi na stanowisku, że art. 13 ust. 3 odnosi się do bezpośredniego porównania interwencji w ramach badania RCT.

Uwaga do Rozdz. 5.3 str. 72, tab. 47, wiersz 9, oraz Rozdz. 5.3.2, str.75 oraz Rozdz. 5.4, str. 77:

Uwaga zasadna.

Uwagi Agencji odnosiły się jedynie do fazy leczenia indukcyjnego, w ramach którego nie odnotowano różnic istotnych statystycznie pod względem odpowiedzi klinicznej w populacji ogólnej w 10 tygodniu (moment weryfikacji skuteczności terapii w programie lekowym), w populacji z niewystarczającą odpowiedzią na TNFα oraz w populacji z brakiem tolerancji na TNFα. W przypadku wygojenia błony śluzowej różnice IS odnotowano jedynie u pacjentów z utratą odpowiedzi na TNFα, nie odnotowano natomiast różnic w populacji ogólnej i w populacji z niewystarczającą odpowiedzią na TNFα oraz w populacji z brakiem tolerancji na TNFα. Pod względem remisji klinicznej nie odnotowano różnic IS w żadnej z analizowanych subpopulacji.

Zatem różnice IS pomiędzy WED a PLC odnotowano jedynie w przypadku odpowiedzi klinicznej dla populacji ogólnej w 6 tygodniu (w 10 tygodniu brak IS dla tego punktu końcowego) oraz w przypadku populacji z utratą odpowiedzi na leczenie inhibitorem TNFα pod względem odpowiedzi klinicznej i wygojenia błony śluzowej.

Proponowany program lekowy ma objąć pacjentów w przypadku niepowodzenia terapii inhibitorem TNFα (niewystarczająca odpowiedź na leczenie, utrata odpowiedzi na leczenie, brak tolerancji na TNFα). Wykazane różnice IS odnoszą się jedynie do subpopulacji pacjentów z utratą odpowiedzi na terapię TNFα (wykazano różnicę w odpowiedzi klinicznej oraz wygojeniu śluzówki, nie wykazano natomiast różnicy pod względem remisji klinicznej). Różnic IS nie wykazano natomiast dla populacji z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie i brakiem tolerancji na TNFα w przypadku żadnego analizowanego punktu końcowego.

Podsumowując w odniesieniu do pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub brakiem tolerancji na TNFα nie odnotowano różnic pomiędzy WED a placebo w żadnym analizowanym punkcie końcowym. Natomiast w przypadku populacji z utratą odpowiedzi na TNFα odnotowano różnice IS pod względem odpowiedzi klinicznej oraz wygojenia błony śluzowej, nie odnotowano IS pod względem remisji klinicznej.

Uwaga do Rozdz. 5.3 str. 72, tab. 47, wiersz 9, oraz Rozdz. 5.3.2, str.74 oraz Rozdz. 5.4, str. 77:

Uwaga niezasadna.

Zdaniem Agencji brak wykazania istotności statystycznej w większości analizowanych punktów końcowych dla porównania WED vs INF stanowi ograniczenie wiarygodności analizy ekonomicznej – CUA dla porównania WED vs INF.

Uwaga do Rozdz. 5.3.1, str. 72

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Agencja podtrzymuje stanowisko, że brak badań porównujących bezpośrednio INF z WED i w związku z tym bazowanie tylko na porównaniu pośrednim stanowi ograniczenie analizy.

Zgodnie z autorami Cochrane Handbook jest możliwe wykazanie istotności statystycznej na podstawie porównania pośredniego, jednak porównanie pośrednie nie jest równorzędne z bezpośrednim porównaniem interwencji w ramach badania head-to-head (wiarygodność porównania pośredniego jest niższa niż porównania bezpośredniego). W związku z powyższym Agencja uważa, że brak badań bezpośrednio porównujących oceniane interwencje stanowi ograniczenie wiarygodności analizy.

Uwaga do Rozdz. 5.3.2, str. 74

Uwaga niezasadna.

Zdaniem Agencji występowały różnice w metodyce badań dla INF i dla WED, co ogranicza wiarygodność przeprowadzonego porównania pośredniego. Wnioskodawca stwierdza, że: „Badanie dla wedolizumabu jest odzwierciedleniem praktyki klinicznej w Polsce (…). Za to badanie dla infliksymabu odstaje od polskich realiów klinicznych (…)”, a autorzy analiz zdawali sobie sprawę z tego ograniczenia.

Dodatkowo zdaniem Agencji różna charakterystyka pacjentów w badaniach wykorzystanych do porównania pośredniego wpływa na ograniczenie wiarygodności wnioskowania z takiego porównania. Fakt, że populacja leczona wcześniej inhibitorami TNFα była niezależnie analizowana nie ma tu żadnego znaczenia.

Uwaga do Rozdz. 6.3, str. 80

Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Na etapie prac nad AWA Agencja nie miała informacji o korekcie wniosku refundacyjnego.

Uwaga do Rozdz. 5.3.1, str. 74

Uwaga zasadna, nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Agencja w ramach wariantu podstawowego uwzględniła dane odnośnie użyteczności stanów zdrowia z publikacji Punekar 2010. Analitycy Agencji zwracają jednak uwagę, że bazowanie na innych źródłach ma zauważalny wpływ na wyniki analizy, a zestaw użyteczności uwzględniony w ramach analizy podstawowej daje najkorzystniejsze wyniki dla ocenianej technologii.

Uwaga do Rozdz. 6.3.1, str. 88-89

Uwaga niezasadna.

Agencja podtrzymuje swoje stanowisko: „Istnieje ryzyko, że populacja docelowa (umiarkowane + ciężkie WZJG) określona na podstawie PL B.55 (ciężkie WZJG) jest niedoszacowana. Świadczą o tym rozbieżności w interpretacji kryteriów włączenia jednego i/lub obu programów lekowych zarówno między Agencją, ankietowanymi ekspertami i wnioskodawcą. Oszacowania wydatków płatnika publicznego nie powinny opierać się na założeniach, które w zależności od interpretacji w sposób znaczący mogą wpłynąć na koszty refundacji. W takich sytuacjach, zasadne wydaje się przedstawienie wariantu najbardziej konserwatywnego w celu zabezpieczenia wydatków płatnika.

Uwaga do Rozdz. 6.3.3., str. 92

Uwaga niezasadna.

Agencja zgadza się z wnioskodawcą, że wykorzystanie danych epidemiologicznych wiąże się ze znaczną niepewnością, co podkreślono w AWA. Ze względu na różnice w kryteriach kwalifikacji między obowiązującym PL dla WZJG a programem wnioskowanym obliczona przez wnioskodawcę liczebność populacji docelowej na podstawie danych NFZ jest także obarczona niepewnością i prawdopodobnie niedoszacowana.

Według Agencji, literalna interpretacja kryteriów włączenia do programu wnioskowanego i programu dotychczas obowiązującego, tj. B.55 „Leczenie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) (ICD-10 K51)” wskazuje, że populacje obu programów różnią się w zakresie stopnia nasilenia choroby: pierwszy dotyczy umiarkowanego i ciężkiego WZJG, drugi zaś tylko postaci ciężkiej. Ze względu na brak innych danych Agencja zdecydowała się przedstawić oszacowania populacji docelowej na bazie danych epidemiologicznych dla steroidoopornej lub steroidozależnej umiarkowanej do ciężkiej postaci WZJG. Zwrócono jednak uwagę, że „realna liczba pacjentów spełniających kryteria kwalifikacji do wnioskowanego PL będzie mniejsza z uwagi na kryteria stanowiące przeciwwskazania do udziału w programie, ograniczenie wieku pacjenta (>18 lat) czy skalę Mayo >6 punktów (według niektórych źródeł umiarkowane do ciężkie WZJG wg pełnej skali Mayo to ≥ 5 punktów) oraz inne ograniczenia niezwiązane z PL”. (AWA, str. 89)

Uwaga do Rozdz. 6.3.1., str. 89, 90, tab. 60

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

„Zdaniem Wnioskodawcy nie ma podstaw do wnioskowania o rocznym przyroście populacji docelowej na poziomie 45%, obliczonym na podstawie wzrostu liczby chorych leczonych w ramach Programy lekowego B.55 wyłącznie w roku 2015 w stosunku do roku 2014”. Agencja zwraca uwagę, że rok roczny przyrost populacji docelowej na poziomie 19% został oszacowany przez wnioskodawcę w ten sam sposób.

Zgodnie z AWA najbardziej prawdopodobny wariant to rok roczny przyrost populacji w programie na poziomie 19% (co jest zbieżne ze stanowiskiem wnioskodawcy), a wartość 45% weryfikowano w ramach obliczeń własnych jako wariant skrajnie konserwatywny.