Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Małgorzata Sieradzan

W AWA uwzględniono nieprawidłowe wartości dotyczące liczebności poszczególnych grup pacjentów biorących udział w badaniu Milanova 2014 (badanie dodatkowe zidentyfikowane przez analityków Agencji). W przypadku zmiany ww. wartości różnica pomiędzy średnimi zmianami poziomu iPTH przy zastosowaniu terapii parykalcytolem i alfakalcydolem jest nieistotna statystycznie.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Wnioskodawca przedstawił dodatkowe obliczenia do części analizy ekonomicznej, polegającego na modyfikacji parametrów w modelu CUA umożliwiające przeprowadzenie porównania parykalcytolu (PAR) podawanego doustnie z alfakacydolem (ALF) podawanym doustnie (0,25 mcg/dzień) w subpopulacjach PChN 3-4 oraz PChN 5 PD.
Z powodu braku stosowanych obliczeń na etapie wymagań minimalnych, nie podlegają one aktualnej ocenie. Przedstawienie obliczeń w ramach niniejszych uwag, nie pozwala na ich weryfikację - zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie. Agencja podtrzymuje stanowisko odnośnie pozostałych uwag zgłoszonych przez wnioskodawcę dotyczących poszczególnych części analizy ekonomicznej.

Uwaga dotycząca braku uwzględnienia przez Agencję opinii dwóch konsultantów w zakresie finansowania wnioskowanej technologii ze środków publicznych. Ww. opinie ekspertów nie zostały dopuszczone przez Agencję. Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie. W odniesieniu do uwagi dotyczącej wskazań dla terapii alfakalcydolem, należy zaznaczyć, iż w AWA zostało podkreślone, iż ChPL alfakalcydolu nie wymienia wskazania WNP u chorych na PChN, jednakże wymieniono wskazania, które wiążą się z WNP w tej populacji:

1. hipokalcemia, zwłaszcza u pacjentów ze schorzeniami prowadzącymi do upośledzenia hydroksylacji witaminy D w nerkach;
2. zaburzenia gospodarki wapniowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek;
3. osteodystrofia nerkowa. Stanowisko Agencji dotyczące konieczności uwzględnienia alfakalcydolu jako komparatora ma swoje podstawy w wytycznych międzynarodowych, a także stanowiskach ekspertów klinicznych. Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Wnioskodawca nadal podtrzymuje swoje stanowisko, iż zgodnie z opinią eksperta obecnie parykalcytol podawany doustnie stosuje się u chorych jako II linię leczenia, po niepowodzeniu terapii alfakalcydolem.
Uwaga niezasadna. Zaznaczyć należy, iż zgodnie z danymi uzyskanymi z NFZ oraz URPL jedynym lekiem doustnym zawierającym parykalcytol na polskim rynku jest wnioskowany produkt, którego sprzedaż rozpoczęto w 2015 r. W pierwszym półroczu 2015 r. sprzedano jedynie 254 opakowania tego leku, co świadczy o niewielkim zapotrzebowaniu na ww. produkt. Trudno jest na tej podstawie wnioskować o liczbie chorych „po nieskuteczności leczenia alfakalcydolem” i umiejscowieniu terapii parykalcytolem W ii linii leczenia w aktualnej praktyce klinicznej.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca przeprowadzenia przez wnioskodawcę analizy w populacji szerszej niż wnioskowana, ze względu na brak badań uwzględniających populację „po nieskuteczności leczenia alfakalcydolem”
Agencja podtrzymuje stanowisko o braku przesłanek klinicznych do zawężenia populacji docelowej i dowodów na skuteczność leczenia określonego we wniosku dla populacji zgodnej z wnioskiem. Zaznaczyć należy, iż pomimo iż w badaniu Sanchez-Alvarez 2013 pacjenci przyjmowali przed rozpoczęciem badania analogi witaminy D, to poddani zostali 4-tygodniowemu okresowi wash-out. Agencja pragnie zaznaczyć, iż WNP jest zaburzeniem przewlekłym, leczonym objawowo, więc stosowanie jednej interwencji nie wpływa na wyleczenia pacjenta i gdy jej wpływ ustaje ponownie dochodzi do powstania zaburzeń. Okres wash out stosuje się w celu uniknięcia efektu przenoszenia.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

W odniesieniu do uwag dotyczących braku danych naukowych dotyczących optymalnego poziomu iPTH w populacji w 3.-4. stadium PChN, należy zauważyć, iż według stanowiska Grypy roboczej zespołu krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii w dziedzinie rozpoznawania i leczenia powikłań mineralnych i kostnych przewlekłej choroby nerek (2013) „optymalne stężenia PTH w surowicy nie są znane, chociaż najpewniej zbliżone są do prawidłowych, zgodnych z normą laboratoryjną”. Według Stanowiska Ekspertów w zakresie stosowania parykalcytolu w przewlekłej chorobie nerek w 3-4. stadium, optymalne wartości PTH nie są znane, wydaje się, że powinny być zbliżone do normy laboratoryjnej, nie powinny przekraczać 120 pg/ml. Według NKF KDOQI 2003 terapia aktywną formą witaminy D rekomendowana jest w sytuacji, gdy stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy wynosi >30 ng/Ml, a stężenie iPTH przekracza zakres normy dla danego stadium PChN (dla stadium 3.: >70 pg/Ml, dla stadium 4.: >110 pg/Ml). Tym samym należy zauważyć, iż nie ma jednoznacznie określonych wartości docelowych.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca zasadności przyjęcia cynakalcetu i paricalcitolu i.v. jako komparatorów.
Uwaga niezasadna. Zgodnie z zapisami programów lekowych cynakalcet (Mimpara) oraz Paricalcitol kryteriami kwalifikacji do programu są przeciwwskazania do zastosowania innych opcji terapeutycznych (np.: paratyroidektomii), z tego względu nie stanowią one technologii opcjonalnych dla wnioskowanego produkty we wnioskowanym wskazaniu. Podczas gdy rozporządzenie MZ wskazuje, iż przegląd powinien zawierać porównanie z co najmniej jedną refundowaną technologią opcjonalną, a w przypadku braku refundowanej technologii opcjonalnej – z inną technologią opcjonalną”. Co więcej według Grypy roboczej zespołu krajowego Konsultanta Medycznego w dziedzinie nefrologii w dziedzinie rozpoznawania i leczenia powikłań mineralnych i kostnych przewlekłej choroby nerek (2013) leczenie kalcymimetykiem powinno mieć miejsce, szczególnie u chorych po ≥ 1 zabiegu operacyjnym usunięcia przytarczyc z nawrotem choroby, chorych z gruczolakiem/gruczolakami przytarczyc, u których leczenie operacyjne jest niemożliwe z powodu przeciwwskazań, np. niewydolności serca. Pomimo wątpliwości Agencja przedstawiła wyniki powyższych analiz.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca stanowiska Ekspertów Forum Nefrologicznego z 2015 r. niezasadna. Ww. Stanowisko nie wyklucza zarówno stosowania parykalcytolu ze względu na nieskuteczność alfaklacydolu, jak i zamienne stosowanie dwóch preparatów.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Uwaga dotycząca zastąpienia alfakalcydolu parykalcytolem wg opinii Ekspertów.
Według stanowiska Ekspertów z 2015 r. paricalcitol skutecznie hamuje stężenie PTH, przy niskim ryzyku hiperkalcemii i hiperfosfatemii, niemniej jednak według wytycznych KDIGO 2009 jego dawkę, podobnie jak kalcytriolu należy zmniejszyć lub zaprzestać jego stosowania w przypadku występowania hiperkalcemii. Z uwagi na brak w analizie wnioskodawcy porównania parykalcytolu z alfakalcydolem w zakresie wpływu na powyższy parametr, trudno jest wnioskować o przewadze skuteczności terapii parykalcytolem.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.

Przytoczone badanie dotyczące większej śmiertelności pacjentów w badaniu retrospektywnym Teng 2003 dotyczy porównania terapii paryklacytolem i.v. i kalcytriolem i.v. Biorąc pod uwagę wyniki Teng 2003, Giacomo Calussi wskazał, iż roczne odsetki zgonów wynoszące 18% i 22,3 % dla parykalcytolu i kalcytriolu odpowiednio, bardziej sugerują szkodliwy efekt kalcytriolu niż korzystny parykalcytolu, zważywszy, iż śmiertelność pacjentów dializowanych w latach 1996-2000 w Stanach Zjednoczonych wynosiła 17-18%.
Należy zaznaczyć, iż pomimo iż alfaklacydol ulega w wątrobie hydroksylacji do kalcytriolu, nie można traktować tych związków jako tożsamych. Według ChPL Alfadiol proces powstawania kalcytriolu z alfaklacydolu jest regulowany przez klika mechanizmów, które chronią np.: przed przedawkowaniem.
Zgłoszone uwagi nie wpływają na zmianę stanowiska Agencji i ostateczne wnioskowanie.