Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Uwaga do Tabeli 11, str. 30/94; Tabeli 43, str. 61/94; rozdz. 5.3.1 (akapit 1), str. 62/94; rozdz. 5.4 (akapit 2), str. 64/94:
Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko i argumentację przedstawioną w AWA.
Analizy wnioskodawcy spełniły wymagania formalne pod kątem doboru komparatora, jednak uwzględnienie jako komparator leków z grupy anty-VEGF dałoby pełniejszy obraz sytuacji i byłoby pomocne podczas podejmowania decyzji odnośnie wnioskowanej technologii.

Uwaga do str. 29/94:
Uwaga niezasadna. Agencja podtrzymuje swoje stanowisko.
Brak danych odnośnie pacjentów, u których terapia obejmuje oboje oczu (wnioskowany program lekowy nie wyklucza takiej możliwości) ma wpływ na wiarygodność zewnętrzną przedstawionych badań – terapia obu oczu (zamiast tylko jednego) może mieć wpływ na wyniki badań, szczególnie odnośnie uzyskanej jakości życia, możliwy jest również wpływ na bezpieczeństwo terapii. Brak takich danych uniemożliwia wnioskowanie odnośnie takich pacjentów.

Uwaga do str. 30/94:
Uwaga niezasadna. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Analitycy Agencji przedstawili jednie wyniki uzyskane w wyniku analizy podgrup, zgodnie z wynikami przedstawionymi przez wnioskodawcę w ramach AKL.

Uwaga do str. 30/94:
Uwaga zasadna.
Wnioskowanie o braku różnic IS było niezasadne. W omawianej podgrupie chorych z powodu braku danych nie przeprowadzono analizy statystycznej.

Uwaga do str. 31/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 31/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 52/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga niezasadna.
Macierze przejść pomiędzy poszczególnymi stanami zdrowia, definiowanymi ostrością wzroku, umożliwiały pacjentom z ostrością wzroku w zakresie 36-45 liter na przejście do stanu 46-55 liter (m. in. 50% w okresie 18-21 miesięcy). Zatem uwzględniono możliwość polepszenia się ostrości wzroku, inną niż wynikająca z samoistnej zmiany. Powyższe tyczy się również pacjentów z grupy 46-55 liter (m. in. w okresie 12-15 miesięcy 33% z tej grupy przechodzi do grupy 56-65 liter, w okresie 18-21 miesięcy uwzględniono, że 25% pacjentów przejdzie do stanu lepszego aż o 2 klasy – 66-75 liter). Zatem twierdzenie, że u pacjentów z grupy 36-55 liter nie mogło dojść do poprawy ostrości wzroku w ciągu 3 pierwszych lat terapii mija się z prawdą.

Uwaga do str. 55/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 56/94 (Komentarz Agencji):
Uwaga ma na celu przedstawienie metodyki wyznaczenia wartości prawdopodobieństw samoistnych zmian ostrości wzroku. Agencja nie ma uwag do przedstawionej metodyki.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 57/94 (przypis pod tabelą, 40), str. 63/94, str. 67/94:
Uwaga zasadna.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do str. 60/94; rozdz. 5.3.1 (akapit 2 i 3); str. 62/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Analiza wrażliwości ma na celu określenie niepewnych parametrów oraz założeń wykorzystanego modelu oraz ich wpływu na wyniki analizy. Analitycy przedstawili wyniki uzyskane przy przyjęciu alternatywnych założeń lub źródeł danych. Przedstawiono parametry mające największy wpływ na wyniki analizy. Nie kwestionowano zasadności modelowania w dożywotnim horyzoncie czasowym (podejście takie zdaniem Agencji jest całkowicie zasadne) oraz przyjętego źródła danych dla zestawu użyteczności stanów zdrowia.

Uwaga do Tabeli 43, str. 62/94:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

Uwaga do rozdz. 5.3.1 (akapit 6), str. 63/94; rozdz. 5.4 (akapit 6), str. 64/94:
Uwaga niezasadna.
Agencja podtrzymuje swoje stanowisko. Leczenie obu oczu u jednego pacjenta wiązałoby się z dwukrotnym wzrostem kosztu RAN (przyjęcie 2 dawek na jednego pacjenta, zamiast jednej dawki), natomiast sumaryczny efekt uzyskany w wyniku terapii drugiego oka nie powinien być dwukrotnie wyższy, szczególnie w przypadku gdy drugie oko jest okiem WSE (wzrost użyteczności związany z terapią WSE przyjęto o 30% niższy niż w przypadku terapii BSE). Można się zatem spodziewać dwukrotnego wzrostu kosztów związanych z terapią RAN oraz mniejszego niż dwukrotny wzrost użyteczności stanu zdrowia, co będzie skutkować wzrostem wartości ICUR.

Uwaga do Tabeli 46 str. 69, str. 94:
Uwaga niezasadna.
Agencja nie podważała założeń i danych wnioskodawcy w zakresie zmian w analizowanym rynku leków. Jedynie zestawiła opinie ankietowanych ekspertów z danymi uwzględnionymi w BIA. Ze względu na wspomniane rozbieżności w opiniach eksperckich Agencja nie oceniła jednoznacznie tego parametru przedstawiając wynik oceny jako „?”. Zdaniem Agencji, opinię Konsultanta Krajowego należy rozważyć nawet jeśli stoi w sprzeczności z opiniami pozostałych ekspertów. Różnice w opiniach eksperckich wynikają z indywidualnych doświadczeń z praktyki klinicznej.

Uwaga do Tabeli 46, str. 69:
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA

Uwaga do Rozdz. 6.3.1 (akapit 3), str. 70:
Uwaga niezasadna.
Na podstawie danych NFZ średni roczny wzrost liczebności w latach 2012-2015 wynosił ok 6,8% (odnotowano spadek liczebności w 2016 r.). Można zatem uznać, że wzrost populacji docelowej na poziomie 5,5% jest realny, w szczególności, że można spodziewać się poprawy w zakresie liczby zdiagnozowanych DME.

Uwaga do Rozdz. 6.3.1 (akapit 4), str. 70:
Uwaga niezasadna.
Parametr ten charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem rozbieżności odpowiedzi eksperckich (30-100%). Wnioskodawca nie testuje tego parametru w analizie wrażliwości i przyjmuje średnią wartość z ankiet eksperckich. Słuszne zatem wydaje się podejście mające na celu zweryfikowanie maksymalnej wartości podanej przez ekspertów (100%) w celu oszacowania maksymalnych wydatków płatnika w wariancie skrajnie pesymistycznym.

Uwaga do Tabeli 10, str. 19 oraz do str. 41-43 i 48:
Agencja nie miała formalnych podstaw do podważenia zasadności wyboru komparatora (fotokoagulacji laserowej). Informując wnioskodawcę o niespełnieniu wymagań minimalnych sugerowała jednak uwzględnienie afliberceptu jako dodatkowego komparatora: „(…) pomimo próśb Agencji niezasadnie pominięto aflibercept oraz bewacyzumab, które stanowią praktykę kliniczną w Polsce zgodnie ze stanowiskiem ekspertów (…)” [AWA str. 83]. W związku z powyższym w przedmiotowej AWA przedstawiono skrótowo porównanie pośrednie skuteczności i bezpieczeństwa RAN vs AFL na podstawie AWA dla preparatu Eylea nr OT.4351.41.2016.

Uwaga do str. 17-18:
Uwaga niezasadna.
Uwaga odnosi się do analiz wnioskodawcy a nie przedmiotowej AWA.

Uwaga do str. 49-65:
Uwaga niezasadna.
Analitycy Agencji zwrócili uwagę w AWA na ograniczenie analizy jakim jest bazowanie na modelu jednoocznym. Należy jednak dodać, że model nie „wybiera, czy leczone będzie lepiej czy gorzej widzące oko”, dane na temat odsetka poszczególnych leczonych oczu pochodzą z badania RESTORE.
Model wykorzystuje dane pochodzące z badania RESTORE, które cechował najdłuższy okres obserwacji (łącznie z fazą otwartą – 36 miesięcy). Dodatkowo ranibizumab w rzeczonym badaniu był stosowany w schemacie pro re nata, czyli jak można się spodziewać, zgodnie z praktyką kliniczną (w przeciwieństwie do badania REVEAL, gdzie po 3 pierwszych dawkach stosowano RAN co miesiąc). Z tych m. in. względów, zdaniem Agencji, wykorzystanie danych z badania RESTORE było w pełni uzasadnione.
Różnice w wartościach ICUR, czy wymodelowanych efektach zdrowotnych wynikać mogą z różnych założeń oraz różnych źródłach danych wykorzystanych do poszczególnych modeli. Na różną wartość ICUR wpływać może m. in. założenie dotyczące częstości stosowania zabiegów FK (większa częstość w przypadku danych wykorzystanych w modelu dla AFL – w obu przypadkach dane te pochodzą z badań klinicznych, więc niezasadne jest ich kwestionowanie. Problemem jest, na co zwrócono uwagę w obu Analizach Weryfikacyjnych, że dane te pochodzą z danych surowych badań klinicznych, więc ich weryfikacja przez Agencję nie była w pełni możliwa). Różnice w efektach zdrowotnych oraz kosztach mogą częściowo wynikać z uwzględnienia / braku uwzględnienia zdarzeń niepożądanych (w AWA dla leku Lucentis analitycy sugerowali zbadanie wpływu uwzględniania tych zdarzeń na wyniki). Różnice obejmowały również prawdopodobieństwo naturalnych zmian w ostrości widzenia, co mogło mieć wpływ na wymodelowane efekty zdrowotne. W obu analizach różny był również okres stosowania leczenia. Z powodu braku precyzyjnych danych klinicznych nie jest możliwe jednoznaczne i pewne wskazanie, które założenia są bardziej wiarygodne. Na ograniczenia ocenianych analiz ekonomicznych analitycy Agencji zwrócili uwagę w Analizach Weryfikacyjnych.
Metodyka analizy ekonomicznej dla porównania AFL vs RAN budziła wątpliwości analityków, które przedstawiono w ramach AWA OT.4351.41.2016, m. in.:

• - „(…) model skonstruowano przy założeniu, że do szacowania przejścia z danego stanu ostrości wzroku do stanu sąsiadującego wykorzystywany będzie współczynnik OR dotyczący poprawy/pogorszenia ostrości wzroku o 10-14 liter, a ostatecznie przy porównaniu z ranibizumabem posłużono się OR dla poprawy pogorszenia ostrości wzroku o co najmniej 10 liter, ponieważ wyniki dotyczące wcześniej wskazanego parametru „wskazywały na przewagę ranibizumabu (…), co jest sprzeczne z wnioskami płynącymi z przeprowadzonej analizy klinicznej”.
• - odnośnie efektywności interwencji: oparto się częściowo na danych surowych z badań VIVID i VISTA bez ich zaprezentowania, a nawet szczegółowego wyjaśnienia w jaki sposób zostały użyte. Odnośnie efektywności interwencji analiza ekonomiczna nie bazuje na danych prezentowanych wprost w analizie klinicznej;
• - dane porównawcze AFL vs RAN opierają się na porównaniu pośrednim;
• - kryteria prowadzenia terapii określone w programie lekowym odbiegają znacznie od kryteriów dyskontynuacji terapii w badaniach klinicznych. W modelu przyjęto wiele upraszczających założeń, np. uznano, że odsetek osób stosujących AFL, u których wystąpiła progresja choroby powodująca przerwanie leczenia będzie taki sam, jak odsetek pacjentów przyjmujących leczenie ratunkowe wśród pacjentów stosujących AFL w schemacie 2q8 na podstawie badań VIVID/VISTA. Z braku innych danych tą samą wartość przyjęto dla RAN (…).
• - niepewny jest również parametr modelu dotyczący rocznej liczby iniekcji porównywanych leków – założenia oparto o badania VIVID/VISTA oraz RESTORE/REVEAL, których charakterystyka populacji jest nie do końca zbieżna; populacja badana odbiega też od wnioskowanej. Dla kolejnych lat terapii liczbę iniekcji/zabiegów określono w oparciu o wyniki badania ankietowego przeprowadzonego w Wielkiej Brytanii;
• - w ramach przeprowadzonego przeglądu systematycznego nie odnaleziono publikacji umożliwiających ocenę spadku użyteczności związanego z wystąpieniem działań niepożądanych uwzględnionych w modelu w populacji pacjentów z DME.W analizie wartości spadków użyteczności związanych z występowaniem działań niepożądanych określono na podstawie wartości uwzględnionych w oryginalnym modelu DME;”

Wiele z powyższych ograniczeń dotyczy również modelu porównującego RAN vs FK, na co zwrócono uwagę w AWA.
Należy zwrócić uwagę na wyniki przedstawione w ramach odnalezionych analiz ekonomicznych dotyczących porównania AFL vs RAN, które są bardzo zróżnicowane. W części prac raportowano przewagę AFL nad RAN (Ross 2016, Deger 2015, Branco 2015, Haig 2014), a w części prac wnioski przedstawione były przeciwne – przewaga RAN nad AFL (Kourlaba 2016, Klimes 2015, Reginer 2015). Warto dodać, że różnice pomiędzy AFL i RAN raportowane w powyższych badaniach mieściły się w zakresie 0,05 – 0,087 QALY, więc były znacznie niższe niż przedstawione w niniejszej uwadze – 0,2 QALY. Maksymalna przewaga AFL nad RAN przedstawiona w odnalezionych analizach ekonomicznych wyniosła 0,048 (Deger 2015), była więc ponad 4-krotnie niższa. Maksymalna różnica na korzyść RAN wyniosła 0,087 (Klimes 2015). W świetle powyższych ograniczeń oraz danych przedstawionych w odnalezionych analizach ekonomicznych jednoznaczne wnioskowanie o przewadze jednego z leków jest obarczone znaczną niepewnością. Zdaniem Agencji w celu jednoznacznego wykazania przewagi konieczne jest wykonanie badania klinicznego bezpośrednio porównującego AFL z RAN.
Nie odnaleziono danych pozwalających porównać wyniki modelowania dla porównania AFL vs FK z wynikami innych analiz ekonomicznych. Natomiast odnaleziono analizy ekonomiczne porównujące RAN z FK. W odnalezionych pracach raportowano przewagę RAN nad FK w zakresie od 0,17 do 0,567 QALY. Zidentyfikowano również pracę (Pershing 2014) raportującą przewagę RAN nad FK wynoszącą 1,53 QALY. Najmniejsza raportowana różnica (0,17 QALY w pracy Mitchell 2012) została wymodelowana w 15-letnim horyzoncie czasowym, zatem krótszym niż przyjętym w omawianej analizie ekonomicznej – analitycy zwrócili uwagę, że skracanie długości horyzontu czasowego powoduje zmniejszenie inkrementalnych efektów zdrowotnych. Krótszy horyzont czasowy może w pewnym stopniu tłumaczyć różnice w uzyskanych wynikach. Uzyskany w wyniku ocenianej analizy ekonomicznej inkrementalny efekt zdrowotny (0,42 QALY) jest zbieżny z wynikami przedstawionymi w ramach odnalezionych analiz ekonomicznych.
Podsumowując wnioskowanie przedstawiciela firmy Bayer Sp. z o. o. nie jest zasadne z powodu braku jednoznacznych danych wysokiej jakości umożliwiających poparcie stawianych tez.

Uwaga do str. 66-77
Uwaga zasadna.
Brak uwzględnienia w modelu BIA odsetka pacjentów, u których konieczne będzie wykonanie zabiegu na obojgu oczach stanowi ograniczenie analizy.
W analizie ekonomicznej przedmiotowej AWA Agencja zwróciła uwagę, że „Autorzy AE wnioskodawcy nie uwzględnili możliwości, że terapia jednego pacjenta może obejmować leczenie obu oczu (…)”. W związku z terapią obojga oczu można spodziewać się większych wydatków płatnika na refundację preparatu Lucentis we wnioskowanym wskazaniu. Brak jest jednak wiarygodnych danych, na podstawie których można by precyzyjnie prognozować odnośnie odsetka zabiegów na obojgu oczach w ramach wnioskowanego PL w przyjętym horyzoncie BIA.