Biuletyn Informacji Publicznej

1.

Grzegorz Kowalik
Chiesi Poland Sp z o.o.

Dotyczy: uzasadnienia wyboru aztreonamu jako komparatora dla lewofloksacyny.
Wnioskodawca przytoczył pełne uzasadnienie wyboru AZT jako komparatora dla LEV.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: braku istotnych statystycznie różnic pomiędzy zastosowaniem lewofloksacyny i placebo w zakresie nasilenia objawów ze strony układu oddechowego na podstawie wyników kwestionariusza CFQ-R, w okresie leczenia wynoszącym 28 dni w badaniu MPEX-204
Wnioskodawca podkreśla, że pomimo braku IS różnic w zakresie ww. punktu końcowego różnica przekroczyła minimalną różnicę istotną klinicznie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: porównania między uwzględnionym w BIA odsetkiem niepowodzenia leczenia TOB a opiniami ekspertów.
Wnioskodawca doprecyzował, że w modelu BIA wykorzystano roczne prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia tobramycyną, które zostało skalkulowane na podstawie danych z badań klinicznych różniących się długością leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: porównania liczby pacjentów stosujących TOB uwzględnionych w BIA wnioskodawcy i danych uzyskanych przez analityków AOTMiT od NFZ.
Wnioskodawca zwraca uwagę na niepewność, którą mogą być obarczone dane NFZ pozyskiwane przez AOTMiT. Zdaniem analityków nie ma podstaw do przypisywania szczególnej niepewności danym pochodzącym od płatnika publicznego.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: deklarowanych przez wnioskodawcę miesięcznych wysokości dostaw wnioskowanej technologii.
Wnioskodawca uzasadnił przyjęcie niższych deklarowanych dostaw wnioskowanej technologii.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: zidentyfikowanych różnic w definicji zaostrzeń objawów płucnych pomiędzy badaniami MPEX-207 a badaniem Elborn 2016a.
Wnioskodawca wyjaśnił, iż w czasie przeprowadzania badań MPEX 207 i Elborn 2016a nie istniała jedna, uniwersalna definicja zaostrzenia objawów płucnych w mukowiscydozie.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

Anna Pieczonka Pełnomocnik Pfizer Polska Sp z o.o.

Dotyczy:
XXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy:
:XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX. XXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.

Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: XXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXX
Uwaga nie wpływana wnioskowanie.
Dotyczy:
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpływa na wnioskowie.



Dotyczy: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy: XXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: XXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
XXXXX.

W rozdziale 3.3 omyłkowo podano niewłaściwe wartości. Liczebność populacji
docelowej w opinii prof. Krzakowskiego wynosi 300 chorych. Oszacowania dra Bala są
trudne w interpretacji ze względu na niespójność w oszacowaniu liczebności populacji
docelowej (200) i liczby chorych, u których ekspert przewiduje zastosowanie ocenianej tec
hnologii (300).
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.
Dotyczy: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX
XXXXXXXXXXXXXXXXXXX. XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpłya na wnioskowanie. Dotyczy: wątpliwości analityków AOTMiT co do
przyjętej w AE techniki analitycznej. Wnioskodawca podtrzymuje zasadność wy
ranej przez siebie techniki analitycznej. Agencja nadal stoi na stanowisku, że przedłożona analiza ekonomiczna została oparta na danych
o znacznie ograniczonej wiarygodności. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie. Dotyczy: odnie
sienia analityków Agencji do oczekiwanego przez EMA przeprowadzenia dodatkowego p
rospektywnego badania obserwacyjnego dla lorlatynibu w grupie chorych z progresją po alek
tynibie lub cerytynibie w I linii. Wnioskodawca odwołał się do liczebności chorych w
badaniu Solomon 2018 stosujących lorlatynib po inhibitorach ALK II generacji niezależnie od
linii leczenia, tymczasem oczekiwania EMA i uwaga Agencji odnoszą się do subpopulacji
stosującej lorlatynib po inhibitorach ALK II generacji przyjmowanych w ramach I linii leczenia.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.DotyczXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

1.

dr n. med. Magdalena Wiśniewska specjalista onkologii klinicznej

Uwaga ogólna:
Uwaga dot. opinii na temat leku oraz podkreślenia skuteczności leku.

2.

lek med. Paweł Potocki Oddział Kliniczny Onkologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Uwaga ogólna:
Uwaga dot. opinii na temat leku oraz podkreślenia skuteczności leku.

1.

Sebastian Schubert – Bayer Sp. z. o.o.

Rozdział 3.4.1 str. 17; Rozdział 11 str. 59
Uwaga w większości stanowi powtórzenie informacji przedstawionych w AWA, dotyczących interwencji rekomendowanych przez wytyczne kliniczne w leczeniu aktywnej wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego. Należy jednak zwrócić uwagę na pewną nieścisłość w komentarzu wnioskodawcy. Wytyczne kliniczne NICE 2014 – aktualizacja 2019 (CG186) wskazują, że strategie immunomodulujące stosowane w rzutowo-remisyjnym SM, w tym interferon beta, nie są skuteczne w postaci wtórnie postępującej. I jest to jedyne odniesienie się w treści wytycznych klinicznych NICE do interferonu beta. Pozytywna rekomendacja refundacyjna NICE 2018 (TA527) dotyczy innego preparatu interferonu beta-1b niż wnioskowany – produktu Extavia, a finansowanie Betaferonu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest przez NICE rekomendowane.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 3.6, Tabela 10, str. 20; Rozdział 4.1.4, str. 27 (ostatni akapit); Rozdział 4.3, str. 35; Rozdział 5.3, Tabela 26, str. 42; Rozdział 11, str. 59 (skuteczność kliniczna i praktyczna); Rozdział 6.3, Tabela 31, wiersz 6, str. 51; Rozdział 6.3.1, akapit „Dodatkowe ograniczenia”
Uwaga stanowi podsumowanie informacji dotyczących stosowania w leczeniu stwardnienia rozsianego mitoksantronu i wyrażenie opinii, że aktualnie nie stanowi on komparatora dla ocenianej interwencji. Wnioskodawca podkreślił zasadność wyboru leczenia wspomagającego (BSC) jako komparatora.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 4.3, str. 35; Rozdział 11, str. 59 (skuteczność kliniczna i praktyczna)
Uwaga stanowi powtórzenie przedstawionych w AKL wnioskodawcy argumentów, uzasadniających włączenie do analizy dowodów naukowych dotyczących szerszej populacji niż wnioskowana.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 4.3, str. 35; Rozdział 11, str. 59 (skuteczność kliniczna i praktyczna)
Uwaga stanowi próbę uzasadnienia różnic w wynikach badań EU-SPMS 1998 (i NA-SPMS 2004 w zakresie wpływu ocenianej interwencji na punkty końcowe odnoszące się do progresji niepełnosprawności w populacji ogólnej.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 5.3, Tabela 26, str. 42; Rozdział 5.4, str. 56; Rozdział 11. str. 60
Uwaga stanowi podkreślenie przez wnioskodawcę zasadności przyjęcia w analizach dożywotniego horyzontu czasowego i ustalenia go na 57 lat. Dożywotni horyzont czasowy jest zgodny z Wytycznymi AOTMiT, co było wskazane w AWA. Niemniej jednak analitycy Agencji podtrzymują stanowisko odnośnie niepewności związanej z przyjęciem w wariancie podstawowym dożywotniego horyzontu czasowego.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 6.3, Tabela 31, wiersz 8, str. 51
Uwaga stanowi podkreślenie przez wnioskodawcę, że opisana w AWA zmiana w programie lekowym nie wypływa na wiarygodność analizy wpływu na budżet.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.
Rozdział 6.4, str. 53, ostatni akapit
Uwaga stanowi podkreślenie przez wnioskodawcę wiarygodności oszacowań dotyczących wielkości populacji docelowej, przedstawionych w BIA wnioskodawcy.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie z AWA.

1.

dr n. med. Tomasz Ciszewski

Kierownik Oddziału Onkologicznego
Wojewódzkiego Szpitala im. Św. Ojca Pio w Przemyślu

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, iż w badaniu KATHERINE wykazano przewagę TDM-1 nad trastuzumabem w zakresie iDFS oraz czasu wolnego od wznowy odległej, który determinuje rokowanie pacjentek, mających szansę jedynie na leczenie paliatywne z zasady nie mogące prowadzić do wyleczenia. Ekspert podkreśla, że dzięki stałemu postępowi terapii anty-HER2 przeżycia pacjentek w stadium rozsiewu są długie, co może być powodem trudności w wykazaniu istotności statystycznej dla poprawy OS. Zgodnie z przedstawionymi wynikami badania KATHERINE, analitycy nie zaprzeczają wyższości technologii wnioskowanej nad komparatorem w odniesieniu do pierwszorzędowego oraz drugorzędowych punktów końcowych badania, jednak podkreślają, że iDFS jest zastępczym punktem końcowym i w świetle wyższej toksyczności TDM-1 nie można jednoznacznie uznać tej technologii jako dominującej. Zgodnie z raportem EMA dla leku Kadcyla (2019), w celu dalszego zbadania skuteczności TDM-1, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki badania KATHERINE dotyczące przeżycia całkowitego. Biorąc pod uwagę niepełne dane na temat wpływu TDM-1 na OS, EMA wymaga monitorowania w celu potwierdzenia nieszkodliwego działania technologii wnioskowanej na przeżycie całkowite, co wpłynęło na szczególne obawy analityków Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

2.

dr n. med. Aleksandra Grela- Wojewoda

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert podkreśla, że TDM-1 wykazuje skuteczność w zakresie iDFS oraz DFS. W uwadze podkreślono zalecenia terapii T-DM1 przez światowe, europejskie oraz polskie towarzystwa naukowe w leczeniu choroby resztkowej u pacjentek po operacji. Ekspert zaznacza że terapia preparatem, który jest koniugatem cytostatyku i terapii ukierunkowanej molekularnie wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia toksyczności leczenia. Ekspert wskazuje, że u chorych, u których istnieje zwiększone ryzyko toksyczności albo wystąpią nieakceptowalne działania niepożądane, właściwą alternatywą jest zastosowanie trastuzumabu w monoterapii. W uwadze podkreślono także, że w przypadku stwierdzenia choroby resztkowej należy wziąć pod uwagę skuteczność oraz bezpieczeństwo leczenia. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

3.

prof. dr hab. n. med. Rafał Matkowski

Kierownik Pododdziału Chirurgii Piersi DCO we Wrocławiu

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej.
Ekspert wskazuje na udowodnioną w badaniu KATHERINE wyższą skuteczność TDM-1 w porównaniu do TRAS i zalecaniu terapii TDM-1 przez międzynarodowe wytyczne. Ekspert wskazuje, że na podstawie parametru iDFS pozytywne rekomendacje dla leku Kacyla wydały CADTH, NICE,TLV i HAS. Ekspert podkreśla, że oczekiwanie na pełne wyniki badania w zakresie OS wydłuży w czasie możliwość dostępu pacjentek do terapii TDM-1. W uwadze zaznaczono także, że najnowsze wytyczne PTOK zalecają terapię TDM-1 po operacji, jeśli po leczeniu  przedoperacyjnym nie uzyskano odpowiedzi pCR.
Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

4.

Joanna Konarzewska – Król Dyrektor Fundacji Onkologiczna Nadzieja

Uwaga ogólna
W uwadze zaznaczono, że adiuwantowa terapia TDM-1 jest zalecana przez polskie i międzynarodowe wytyczne. W uwadze napisano: „z analizy weryfikacyjnej wynika, że TRASTUZUMAB EMTANZYNA jest odrębnym lekiem ze względu na swój skład (budowę) oraz mechanizmy działania niż TRASTUZUMAB”. Analitycy pragną wyjaśnić, że wyżej wymieniony fakt nie wynika z AWA, a w przeprowadzonej przez Agencję ocenie nie zawarto takiego stwierdzenia. Trastuzumab emtanzyna nie stanowi substancji biopodobnej do trastuzumabu, stąd wymagana przepisami prawa ocena Agencji, będąca jednym z etapów w postępowaniu dotyczącym objęcia refundacją produktu leczniczego. W uwadze napisano, że we wczesnym raku piersi uznawane są inne niż OS parametry oceny skuteczności, takie jak iDFS. Analitycy pragną zaznaczyć, że zgodnie z raportem EMA dla leku Kadcyla (2019), w którym zacytowano publikację dotyczącą systemu STEEP (Hudis et al, JCO 2007), zgodnie z którym OS jest najmniej niejednoznacznym i najbardziej istotnym klinicznie punktem końcowym w badaniach klinicznych dotyczących raka. Zgodnie z ww. raportem EMA, w celu zbadania skuteczności TDM-1, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki badania KATHERINE dotyczące przeżycia. Biorąc pod uwagę niepełne dane na temat wpływu TDM-1 na OS, EMA wymaga monitorowania w celu potwierdzenia nieszkodliwego działania technologii wnioskowanej na przeżycie całkowite, co wpłynęło na szczególne obawy analityków Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

5.

dr n. med. Joanna Kufel – Grabowska

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert podkreśla, że oczekiwanie na wyniki badania KATHERINE w zakresie OS wydłuży w czasie możliwość dostępu pacjentek do terapii TDM-1. Podkreśla istotność parametru iDFS. W uwadze wskazano także zalecenia polskich i międzynarodowych wytycznych dotyczące uzupełniającej terapii TDM-1 u pacjentek z chorobą resztkową. Ekspert podkreśla również, że poważne zdarzenia niepożądane TDM-1 w stopniu III lub IV stanowią niewielki odsetek, a doświadczenie kliniczne wskazuje na dobrą tolerancję leku. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

6.

Krystyna Wechmann Prezes Federacji Stowarzyszeń Amazonki

Uwaga ogólna
W uwadze wskazano na potrzebę terapii TDM-1 u pacjentek z chorobą resztkową po leczeniu przedoperacyjnym. Wskazano, że terapia TDM-1 jest zalecana przez polskie, amerykańskie i europejskie wytyczne. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

7.

dr n. med. Paweł Morawski

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, że AOTMiT nie uznaje parametru iDFS jako nieświadczący o wartości klinicznej/skuteczności TDM- 1 i podkreśla istotność tego punktu końcowego. Ekspert podkreśla, że oczekiwanie na pełne wyniki wpływu TDM-1 na OS znacznie wydłuży czas oczekiwania pacjentek na terapię zalecaną przez wytyczne międzynarodowe. Analitycy Agencji pragną podkreślić, że nie podważają wartości uzyskanych w badanu KATHERINE wyników iDFS, a jedynie wskazują, że jest to zastępczy punkt końcowy. Zgodnie z raportem EMA dla leku Kadcyla (2019), w celu dalszego zbadania skuteczności TDM-1, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki badania KATHERINE dotyczące przeżycia całkowitego. Biorąc pod uwagę niepełne dane na temat wpływu TDM-1 na OS, EMA wymaga monitorowania w celu potwierdzenia nieszkodliwego działania technologii wnioskowanej na przeżycie całkowite, co wpłynęło na szczególne obawy analityków Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 2.
Uwaga dotyczy wskazania przez analityków rozważenia możliwości objęcia wspólną grupą limitową trastuzumabu emtanzyny i klasycznego trastuzumabu. Ekspert wskazuje, że TDM-1 nie jest lekiem tożsamym z TRAS. Analitycy agencji pragną podkreślić, że nie traktują TDM-1 i TRAS jako tej samej substancji leczniczej. Jak wskazano w AWA, ze względu na brak dowodów w różnicy OS dla pacjentów przyjmujących TDM-1 i TRAS, analitycy Agencji jedynie zaproponowali opcję włączenia TDM-1 do systemu refundacji w ramach wysokości limitu finansowania równego grupie „1082.0 Trastuzumabum”, a nie włączanie technologii wnioskowanej do wspólnej grupy limitowej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 3.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, że w AWA zakwestionowano zasadność stosowania TDM-1 oraz polskie i międzynarodowe rekomendacje. Analitycy Agencji pragną wyjaśnić, że z całą pewnością nie podważają wartości wyników badania KATHERINE, uzyskanych dla zastępczych punktów końcowych, a szczególne podkreślenie w AWA nieistotności statystycznej dla parametru OS wynika jedynie z faktu, że ten punkt końcowy jest obecnie traktowany jako najistotniejszy klinicznie i najmniej niejednoznaczny w przypadku badań dotyczących raka. Również w raporcie EMA dla leku Kadcyla (2019) wskazano konieczność przedłożenia dalszych wyników dotyczących wpływu TDM-1 na OS w celu potwierdzenia nieszkodliwego działania technologii wnioskowanej na przeżycie całkowite. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

8.

dr n. med. Joanna Trella

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy przedstawionych w AWA rekomendacji i wytycznych klinicznych. Ekspert podkreśla, że wytyczne polskie, europejskie i światowe na podstawie wyników badania KATHERINE wskazują na zasadność stosowania TDM-1 w chorobie resztkowej u pacjentek z HER2- dodatnim, wczesnym rakiem piersi. Ekspert dodaje, że pacjentki znają wytyczne i zgłaszają zainteresowanie terapią podczas konsylium. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

9.

lek. Marcin Zygała

Uwaga ogólna
Uwaga dotyczy przedstawionych w AWA rekomendacji i wytycznych klinicznych. Ekspert uzupełnił w uwadze informacje przedstawione w AWA. Wskazał, że w październiku br. opublikowano zaktualizowane wytyczne PTOK, w których ujęto terapię TDM-1 u pacjentek z chorobą resztkową po leczeniu neoadjuwantowym HER2-dodatniego raka piersi. Ekspert podkreśla, że skuteczność TDM-1 w porównaniu do TRAS została uznana w środowisku polskich ekspertów i stanowisko to jest zgodne z wytycznymi ESMO, ASCO, AGO,NCCN, St, Gallen. Ekspert wskazuje, że oczekiwanie na pełne wyniki wpływu TDM-1 na OS znacznie wydłuży czas oczekiwania pacjentek na dostępność terapii, co może być szczególnie istotne w przypadku młodych pacjentek we wczesnym okresie choroby. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

10.

dr n. med. Tomasz Sarosiek

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, że najważniejsze wytyczne międzynarodowe zalecają na podstawie wyników badania KATHERINE adjuwantową terapię TDM- 1 u chorych z wczesnym HER2- dodatnim rakiem piersi, które nie uzyskały pCR po leczeniu przedoperacyjnym i że jest to zalecenie kategorii 1. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie. Uwaga nr 2. Uwaga dotyczy przedstawionych w AWA parametrów badania KATHERINE. Ekspert wskazuje, że w przypadku leczenia uzupełniającego iDFS oraz DFS są dla lekarza praktyka ważnymi punktami skuteczności leczenia. Ekspert wskazuje, że uzyskanie pełnych wyników dla parametru OS jest trudne i znacznie wydłuży czas oczekiwania pacjentek na dostępność terapii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

11.

dr n. med. Janusz Kopczyński Świętokrzyskie Centrum Onkologii Zakład Patologii Nowotworów

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert podkreśla, że intensyfikacja leczenia u pacjentek, u których nie obserwuje się całkowitej odpowiedzi patologicznej na leczenie neoadiuwantowe, staje się standardem u pacjentek z TNBC i HER2- dodatnim rakiem piersi. Ekspert wskazuje, że wyniki uzyskane w badaniu KATHERINE były podstawą rejestracji leku i wskazują na jego wyższość względem trastuzumabu. Ekspert dodaje, że wstrzymanie procesu refundacji leku negatywnie wpłynie na jakość leczenia i perspektywy polskich pacjentek. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

12.

Wiktor Janicki Członek Zarządu Roche Polska Sp. z o.o.

Uwaga nr 1.
Uwaga dotyczy zamieszczonego w AWA przeglądu rekomendacji i wytycznych klinicznych. Wnioskodawca zwraca uwagę, iż obecnie dostępne są zaktualizowane wersje zaleceń Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK 2020) oraz wytycznych American Society of Clinical Oncology (ASCO 2020). Ponadto, zaznacza, że cytując rekomendacje NCCN, pominięto zalecenia dotyczące wnioskowanej terapii adiuwantowej koniugatem trastuzumab emtanzyna. Natomiast w podsumowaniu wytycznych klinicznych Wnioskodawca zaznacza, że pominięto siłę rekomendacji i ocenę jakości dostępnych dowodów naukowych. Dodatkowo wnioskodawca podkreśla, że w AWA nie uwzględniono innych istotnych wytycznych. Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, iż zaktualizowane wytyczne ASCO pojawiły się w dniu 20.10.2020 r., a więc po dacie przeprowadzonego wyszukiwania. Ponadto, zalecenia PTOK 2020 również nie były dostępne w dniu przeprowadzania wyszukiwania rekomendacji i wytycznych praktyki klinicznej. Analitycy Agencji podkreślili w dokumencie AWA, iż opis rekomendacji został zawężony z uwagi na ograniczenia czasowe, w związku z czym nie uwzględniono w nim wszystkich wytycznych. Analitycy Agencji uznają za słuszne uzupełnienie przedstawione przez Wnioskodawcę. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 2.
Uwaga dotyczy komentarza analityków Agencji na temat inkrementalnych korzyści zdrowotnych nowego leku. W pierwszej części uwagi Wnioskodawca wskazał, iż niewystarczającą skuteczność aktualnie stosowanej terapii trastuzumabem potwierdzają wytyczne polskich i międzynarodowych towarzystw naukowych (PTOK, ESMO, ASCO i NCCN), w których zastosowanie terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna, pomimo zwiększonego ryzyka toksyczności, uznano za zdecydowanie uzasadnione. Natomiast w drugiej części uwagi zaznaczono, że w przypadku wnioskowanego leczenia T-DM1 stosunek korzyści do ryzyka został uznany za dodatni (przewaga korzyści) przez urzędy takie jak EMA i FDA. Ponadto, podkreślono, że przypadku uznania stosunku korzyści do ryzyka za ujemny, rejestracja leku we wnioskowanej populacji nie byłaby możliwa. Wnioskodawca zaznaczył także, że w okresie po rejestracji leku nie pojawiły się żadne nowe dane, które mogłyby zmodyfikować pozytywną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Analitycy przyjmują powyższą argumentację. Należy podkreślić, iż celem komentarza Agencji nie jest wskazanie, iż aktualne leczenie trastuzumabem jest wystarczające, a korzyści ze stosowania nowego leku we wnioskowanej populacji pacjentek niedostateczne. W AWA wskazano jedynie, iż podczas terapii koniugatem trastuzumab emtanzyna chorych z mniej zaawansowanym statusem guza, pacjentki mogą być poddawane niepotrzebnemu, dodatkowemu ryzyku, które być może nie wystąpiłoby podczas terapii trastuzumabem, co w ostatecznym bilansie może obniżyć zakres odnoszonych korzyści. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 3.
Uwaga dotyczy oceny założeń i struktury modelu Wnioskodawcy. Analitycy Agencji wskazali, że ze względu na brak dowodów wskazujących na wydłużenie przeżycia u pacjentek stosujących TDM- 1 i jednocześnie wyższą toksyczność technologii wnioskowanej, analiza wrażliwości powinna zawierać wariant oparty o analizę minimalizacji kosztów dla technologii wnioskowanej i technologii opcjonalnej. Analitycy wskazali jedynie na możliwość, a nie obowiązek przedstawienia takiego wariantu. Zgodnie z przedstawionymi wynikami badania KATHERINE, analitycy nie zaprzeczają wyższości technologii wnioskowanej nad komparatorem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jednak podkreślają, że iDFS jest zastępczym punktem końcowym i w świetle wyższej toksyczności TDM-1 nie można jednoznacznie uznać tej technologii jako dominującej. Uwagi zgłaszane przez analityków są prezentowane jako opcja interpretacji dostępnych wyników, omawiane są w ramach analizy wrażliwości i wynikają z braku dowodów statystycznych potwierdzających wpływ nowej opcji postępowania na przeżycie. Zgodnie z raportem EMA dla leku Kadcyla (2019), pierwszorzędowy punkt końcowy badania KATHERINE, według protokołu badania był niezgodny z systemem STEEP, określającym standaryzowane definicje punktów końcowych dla badań klinicznych dotyczących raka piersi. Jednocześnie w raporcie zacytowano publikację dotyczącą systemu STEEP (Hudis et al, JCO 2007), zgodnie z którą OS jest najmniej niejednoznacznym i najbardziej istotnym klinicznie punktem końcowym w badaniach klinicznych raka. Zgodnie z ww. raportem EMA, w celu zbadania skuteczności TDM-1, podmiot odpowiedzialny powinien przedłożyć ostateczne wyniki badania KATHERINE dotyczące przeżycia całkowitego. Biorąc pod uwagę niepełne dane na temat wpływu TDM-1 na OS, EMA wymaga monitorowania w celu potwierdzenia nieszkodliwego działania technologii wnioskowanej na przeżycie całkowite, co wpłynęło na szczególne obawy analityków Agencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 4.
Uwaga dotyczy komentarza analityków Agencji odnoszącego się do zasadności oceny marginesów pooperacyjnych pacjentów kwalifikujących się do leczenia adiuwantowego. W komentarzu Wnioskodawca podkreśla, że „(…)inwazyjna choroba resztkowa (…) jest rezultatem oceny odpowiedzi na ukończone przed operacją systemowe leczenie neoadiuwantowe, nie stanowi natomiast wyniku oceny marginesów chirurgicznych.” Analitycy Agencji pragną zauważyć, iż ocena marginesów pooperacyjnych pośrednio może wpływać na zastosowanie leczenia adiuwantowego, ponieważ dodatni margines pooperacyjny świadczy o nieuzyskaniu przez pacjentkę całkowitej odpowiedzi patomorfologicznej i obecności choroby resztkowej. Nie oznacza to jednak, że wyłącznie pacjentki z dodatnim marginesem pooperacyjnym kwalifikują się do leczenia adiuwantowego. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie. Uwaga nr 5. Uwaga dotyczy komentarza analityków Agencji związanego z tym, że wnioskowaną terapią mogłyby być szczególnie zainteresowane osoby u których leczenie trastuzumabem nie jest skuteczne. Wnioskodawca uznaje, że obecnie wyodrębnienie subpopulacji takich osób nie jest możliwe, a wiarygodnym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka wznowy jest obecność inwazyjnej choroby resztkowej. Analitycy Agencji zauważają jednak, że obecnie stosowane leczenie trastuzumabem mogłoby być podtrzymane jako I linia leczenia, a wnioskowany lek mógłby być zastosowany jako II linia leczenia w przypadku osób, które nie uzyskały remisji podczas leczenia trastuzumabem. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 6.
Uwaga dotyczy obliczeń własnych Agencji w ramach oceny AE. W komentarzu wskazano rozważenie przez analityków Agencji możliwości objęcia wspólną grupą limitową trastuzumabu emtanzyny i klasycznego trastuzumabu jako niezgodne z Art. 15 Ustawy o refundacji. Jak wskazano w AWA, ze względu na brak dowodów w różnicy OS dla pacjentów przyjmujących TDM-1 i TRAS, analitycy Agencji jedynie zaproponowali opcję włączenia TDM-1 do systemu refundacji w ramach wysokości limitu finansowania równego grupie „1082.0 Trastuzumabum”, a nie włączanie technologii wnioskowanej do wspólnej grupy limitowej. Uwaga dotycząca nieprawidłowego skalkulowania przez analityków Agencji cen progowych brutto w analizie CMA jest słuszna. Analitycy omyłkowo przyjęli VAT i marżę hurtową na poziomie 80% i 50% (zamiast odpowiednio 8 i 5%). Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 7.
Uwaga dotyczy probablistycznej analizy wrażliwości, która zgodnie z modelem Wniodkodawcy obejmowała 1 000 niezależnych symulacji modelu. Wnioskodawca podkreśla, że w każdej symulacji strategia T-DM1 pozostawała bardziej skuteczna (wyższa liczba QALY) i bardziej kosztowna. W komentarzu podkreślono, pomimo niepewności związanych z oszacowaniem poszczególnych parametrów modelu, jak również przyjętych założeń, łączna niepewność wyników CUA nie prowadziła do zmiany podstawowego wniosku o efektywności kosztów ocenianej interwencji. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 8.
Uwaga dotyczy komentarza analityków Agencji na temat tolerancji zastosowanego leczenia T-DM1, która może przekładać się na niedoszacowanie kosztów konsekwencji zdrowotnych. Wnioskodawca wskazał, iż różnice w tolerancji zastosowanego leczenia znalazły odzwierciedlenie w wynikach analizy ekonomicznej podając jednocześnie, że średni koszt leczenia zdarzeń niepożądanych ocenianej interwencji wyniósł 98 zł w porównaniu do komparatora – 26 zł. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, iż różnice w tolerancji leku mogą przekładać się na niedoszacowanie kosztów konsekwencji zdrowotnych. W związku z brakiem przedstawienia informacji o występowaniu zdarzeń niepożądanych przekładających się na trwałe konsekwencje zdrowotne u pacjentek, które zakończyły leczenie koniugatem trastuzumab emtanzyna oraz chorych, które musiały zrezygnować z leczenia w czasie trwania badania, przedstawione przez Wnioskodawcę koszty leczenia AEs mogą być niedoszacowane. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 9.
Uwaga dotyczy komentarza analityków Agencji na temat braku informacji o interwencjach jakie podjęto u pacjentek po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych, co stanowi ograniczenie badania w zakresie oceny bezpieczeństwa i przekłada się na wyniki analizy ekonomicznej. Wnioskodawca wskazał, iż w analizie ekonomicznej szacowano koszty leczenia zdarzeń niepożądanych w warunkach polskiego systemu opieki zdrowotnej. Podkreślono także, że zużycie zasobów szacowane w warunkach badania klinicznego może nie być adekwatne do warunków praktyki w Polsce. W związku z powyższym, Wnioskodawca nie zgodził się, że brak informacji o leczeniu AEs z badania KATHERINE stanowi ograniczenie analizy ekonomicznej. Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko, iż informacje o interwencjach jakie podjęto u pacjentek po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza w stopniu nasilenia ≥3) są niezbędne do oszacowania kosztów leczenia działań niepożądanych. Komentarz Agencji nie miał na celu wskazania braku powyższych informacji jako ograniczenia analizy ekonomicznej, a jedynie podkreślił, iż przedstawiona w badaniu ocena bezpieczeństwa jest niepełna, co wpływa na wykonane w tym zakresie szacunki. Inne niż w badaniu postępowanie, w tym proces monitorowania i leczenia działań niepożądanych, może wpływać na osiąganie gorszych wyników w praktyce klinicznej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 10.
Uwaga do wskazanego przez analityków ograniczenia, zgodnie z którym wprowadzenie TDM-1 ograniczy możliwości zastosowania leków generycznych TRAS, które mają coraz niższą cenę. Wnioskodawca wskazuje, że ,,niezasadnym jest stwierdzenie, że objęcie leku Kadcyla refundacją w leczeniu pooperacyjnym raka piersi ograniczy możliwość zastosowania trastuzumabu.” Wnioskodawca uważa, że ,,leczenie trastuzumabem pozostanie alternatywną opcją terapeutyczną wobec T-DM1 również w przypadku wprowadzenia wnioskowanego programu.” Analitycy Agencji nie podważali takiej możliwości, pragnęli jednak zauważyć, że poprzez wprowadzenie wnioskowanej terapii częstość stosowania leków generycznych w tym samym wskazaniu ulegnie zmniejszeniu. Nawiązując do uwagi nr 5. Wnioskodawca określił, że nie jest możliwe wyodrębnienie subpopulacji osób, u których leczenie trastuzumabem nie jest skuteczne, dlatego ta populacja pacjentów jest tożsama z docelową populacją wnioskowanego programu lekowego. Może to oznaczać, że wszyscy pacjenci chorzy na wczesnego, HER2-dodatniego raka piersi po leczeniu neoadiuwantowym, u których występuje inwazyjna choroba resztkowa mogą kwalifikować się do leczenia lekiem Kadcyla. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

Uwaga nr 11.
Dotyczy wskazywanej w AWA możliwości niedoszacowania rzeczywistych kosztów leczenia możliwych działań niepożądanych po zastosowaniu terapii TDM-1. Zgodnie z komentarzem Wnioskodawcy, ze względu na koszt leczenia adiuwantowego, ewentualne niedoszacowanie kosztów zdarzeń niepożądanych nie będzie miało żadnego wpływu na wnioski. Analitycy Agencji uważają, że wpływ kosztów działań niepożądanych, chociaż jest znikomy w porównaniu do ogółu kosztów, to jest istotnym elementem i powinien być precyzyjnie doszacowany, uwzględniając takie składowe jak m.in. koszt przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych w przypadku wystąpienia małopłytkowości. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie

Uwaga nr 12.
Uwaga dotyczy oszacowanej przez analityków Agencji liczebności populacji docelowej. Wnioskodawca zwraca uwagę na to, że pertuzumab został objęty refundacją od 2019 roku, dlatego dane z okresu 2016-2019 nie odzwierciedlają aktualnej praktyki klinicznej w Polsce. Analitycy Agencji w celu sprawdzenia poprawności oszacowania populacji docelowej przez Wnioskodawcę próbowali odwzorować etapy schematu oszacowania populacji docelowej przez Wnioskodawcę. W tym celu posługiwali się dostępnymi danymi. Dane odnośnie populacji pacjentów leczonych neoadiuwantowo pertuzumabem pozyskano z bazy NFZ i rzeczywiście były to dane z okresu 2016-2019 roku. Wyłącznie takie dane były możliwe do uwzględnienia w oszacowaniu. Analitycy Agencji przyjęli średnią wartość z czterech lat, aby zmniejszyć ryzyko błędu oszacowania. Odsetek leczonych pertuzumabem był znacząco niższy niż przyjęty przez Wnioskodawcę. Oszacowana przez Analityków liczebność populacji docelowej jest niewiele większa od maksymalnej liczebności wskazywanej przez ekspertów. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

13.

lek. Renata Bogacz

Uwaga nr 1:
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje szczególną istotność terapii TDM-1 w młodej grupie pacjentów, której dotyczy problem będący przedmiotem oceny. Dodatkowo podkreśla, że TDM-1 i TRAS mają różną budowę i profil działań niepożądanych. Analitycy Agencji pragną zaznaczyć, że w AWA z całą pewnością nie potraktowano interwencji i komparatora jako tożsamych i szczególnie podkreślono istotne różnice zarówno w skuteczności jak i profilu bezpieczeństwa porównywanych substancji leczniczych. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

14.

dr n. med. Rafał Wiśniowski Kierownik Oddziału Dziennego Chemioterapii Beskidzkie Centrum Onkologii-Szpital Miejski

Uwaga nr 1:
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, że iDFS oraz DFS są ważnymi punktami oceny skuteczności dla lekarza praktyka. Ekspert podkreśla, że oczekiwanie na pełne wyniki badania w zakresie OS wydłuży w czasie możliwość dostępu pacjentek do terapii TDM-1. Ekspert dodaje, że profil bezpieczeństwa TDM-1 jest pochodną bezpieczeństwa składowych – trstuzumabu i chemioterapii, a porównanie pod tym względem TDM- 1 do samego trastuzumabu jest niezasadne. Ekspert zaznacza, że międzynarodowe i polskie wytyczne uznają wartość TDM-1 na podstawie wyników badania KATHERINE. Analitycy Agencji pragną podkreślić, że wymieniony przez Eksperta problem większej toksyczności koniugatu trastuzumab emtanzyna stanowił szczególne obawy w ocenie wnioskowanej terapii, zwłaszcza biorąc pod uwagę wysoką skuteczność mniej toksycznego komparatora. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

15.

Magdalena Knefel Członek Zarządu Polskie Amazonki Ruch Społeczny

Uwaga ogólna
W opinii Stowarzyszenia wnioskowana technologia lepiej zabezpiecza pacjentki, które nie uzyskały całkowitej odpowiedzi na leczenie przedoperacyjne. W uwadze wskazano rekomendację terapii TDM-1 w najnowszych wytycznych PTOK. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

16.

dr Katarzyna Woźniak

Uwaga nr 1:
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wskazuje, że iDFS oraz DFS są ważnymi punktami oceny skuteczności dla lekarza praktyka. Ekspert podkreśla, że oczekiwanie na pełne wyniki badania w zakresie OS wydłuży w czasie możliwość dostępu pacjentek do terapii TDM-1. Dodatkowo wskazuje na rekomendacje terapii TDM- 1 w zaleceniach NCCN, ESMO i PTOK. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

17.

Ewelina Puszkin Fundacja OmeaLife

Uwaga ogólna:
W uwadze podkreślono zalecenia terapii TDM-1 przez wytyczne polskie i międzynarodowe. Podkreślono istotność parametru IDFS i trudności w osiągnięciu pełnych wyników wpływu TDM-1 na OS. Dodano, że podopieczni Fundacji uznają TDM-1 za lek dobrze tolerowany i pożądany. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

18.

dr n.med. Ewa Chmielowska

Uwaga ogólna:
Ekspert wskazuje adjuwantową terapię TDM-1 po leczeniu przedoperacyjnym jako zalecenie kategorii 1 oraz zgodność wskazania z ChPL. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

19.

Anna Kupiecka Prezes Fundacji OnkoCafe -Razem Lepiej

Uwaga ogólna:
W uwadze wskazano, że rak piersi stanowi poważny problem epidemiologiczny wśród polskich kobiet. Podkreślono uznanie terapii TDM-1 w zaleceniach ESMO. W uwadze poparto przedstawione w AWA stanowiska ekspertów: prof. dr. hab. Macieja Krzakowskiego, dr n.med. Joanny Streb, dr n. med. Barbary Radeckiej oraz dr n.med. Beaty Jagielskiej. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

20.

dr n. med. Marek Ziobro

UUwaga nr 1:
Uwaga dotyczy Komentarza Agencji odnoszącego się do wyników analizy klinicznej. Ekspert wymienia punkty końcowe IDFS oraz DFS jako powszechne w badaniach związanych z leczeniem adiuwantowym. Dodatkowo wskazuje na trudności w uzyskaniu pełnych wyników dotyczących OS. Dodatkowo wskazuje rekomendacje polskich i międzynarodowych wytycznych uzupełniającego leczenia TDM-1 jako aktualnego standardu u chorych z przetrwałym utkaniem HER2 dodatniego nowotworu po indukcyjnej chemioimmunoterapii. Uwaga nie wpływa na wnioskowanie.

21.

dr n.med. Wojciech Rogowski, prof. nadzwyczajny

Pozostawiono bez rozpoznania z powodu otrzymania po terminie składania uwag.

22.

lek. Anna Pilecka

Pozostawiono bez rozpoznania z powodu otrzymania po terminie składania uwag.